馮艷偉，劉丹丹，李 闊，李 曼，楊海燕，崔雯霞，高 蕾，王 春，胡 云

0 引 言

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver, NAFLD)是指除酒精和其他明確肝損害因素所致外，以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，與肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥等相關(guān)，被認(rèn)為是肝脂代謝紊亂的標(biāo)志[1-4]。

甲狀腺激素是機(jī)體維持正常代謝的重要激素，對血脂、血糖、腹圍、體重指數(shù)等代謝指標(biāo)有較為明顯的影響，并且可通過促進(jìn)游離脂肪酸向肝轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)脂肪酸β-氧化等多種途徑參與維持肝脂質(zhì)代謝的平衡，從而影響肝脂肪的積累[5]。目前研究已表明在甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退的患者中NAFLD的患病率明顯升高[6-7]，但在甲狀腺功能正常的人群中，評估甲狀腺激素與NAFLD關(guān)聯(lián)性的研究尚無一致性報(bào)道。本研究通過對甲狀腺功能正常的中老年人進(jìn)行回顧性分析，探討甲狀腺功能正常的中老年人甲狀腺激素與NAFLD的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2015年1月至2017年12月南京市鼓樓醫(yī)院老年科住院的中老年患者589例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②甲狀腺功能正常：TSH范圍0.27～4.2 mIU/L，F(xiàn)T3范圍3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4范圍12～22 pmol/L；③均經(jīng)過腹部彩超檢查；排除標(biāo)準(zhǔn)：①大量飲酒史(酒精攝人量男性>20 g/d，女性>10 g/d)；②有病毒性肝炎病史；③嚴(yán)重肝腎功能不全[ALT>正常上限3倍，eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]；④垂體疾?。虎輴盒阅[瘤；⑥有甲狀腺手術(shù)史、服用甲狀腺激素藥物或抗甲狀腺藥物治療者。根據(jù)腹部彩超結(jié)果分為非酒精性脂肪肝組(n=217)、對照組(n=372)。

1.2方法

1.2.1體格檢查包括身高、體重、腹圍、BMI。血壓測量取3次讀數(shù)的平均值。腹圍測定為研究對象取立位，以肚臍為準(zhǔn)，水平繞腹1周，測得數(shù)值即為腹圍。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢測受檢者清晨空腹至少8 h內(nèi)無熱量攝入，抽取靜脈血3 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀(美國beckman公司)檢測血糖、血脂、轉(zhuǎn)氨酶等生化指標(biāo)，采用離子交換高效液相色譜法(D-10測試系統(tǒng),美國伯樂公司)測定糖化血紅蛋白，電化學(xué)免疫發(fā)光法(Cobase601,瑞士羅氏公司)測定促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)。

1.2.3腹部超聲檢查清晨空腹行腹部B超檢查診斷有無脂肪肝(美國LOGIQ7彩色超聲診斷儀)。

1.2.4NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)NAFLD診斷符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝B超符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；②無大量飲酒史(酒精攝入量男性<20 g/d，女性<10 g/d)；③無急慢性病毒性、藥物性、自身免疫性肝炎或肝硬化病史[8]。根據(jù)TSH水平四分位數(shù)分為：Q1(0.27～1.33 mIU/L)、Q2(1.34～1.92 mIU/L)、Q3(1.93～2.60 mIU/L)、Q4(2.61～4.2 mIU/L)；FT3分為4個(gè)水平：Q1(3.10～3.99 mIU/L)、Q2(4.00～4.45 mIU/L)、Q3(4.46～4.87 mIU/L)、Q4(4.88～6.25 mIU/L)。探討不同水平的TSH、FT3與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1一般資料及甲狀腺激素水平的比較非酒精性脂肪肝組性別、吸煙、腹圍等指標(biāo)顯著高于對照組(P<0.05)，而年齡、HDL低于對照組(P<0.05)。與對照組TSH、FT3水平比較，非酒精性脂肪肝組明顯升高(P<0.05)。見表1。

表 1 本組中老年患者一般資料及甲狀腺激素水平的比較

2.2甲狀腺激素與各代謝指標(biāo)間的相關(guān)性分析校正年齡、性別后，TSH與BMI、腹圍、LDL呈正相關(guān)(P<0.05)。FT3與LDL呈正相關(guān)(P=0.017)，與FPG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。見表2。

2.3NAFLD影響因素的Logistic回歸分析以是否有NAFLD為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果示腹圍、BMI、ALT、TG、TSH、FT3為NAFLD危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表 2 本組中老年患者甲狀腺激素與各代謝指標(biāo)間的相關(guān)性系數(shù)

*P<0.05

表 3 NAFLD影響因素的Logistic回歸分析

2.4不同水平的TSH、FT3與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析隨著TSH、FT3四分位數(shù)的遞增，NAFLD患病率逐漸升高, NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)也呈顯著遞增趨勢(P<0.01)。校正性別、年齡、吸煙史等指標(biāo)，隨著TSH、FT3水平升高，NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)仍呈遞增趨勢(P<0.01)。見表4。

表 4 本組中老年患者不同水平的TSH、FT3與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性分析[OR(95%CI)]

Model 1：未校正模型；

Model 2：校正性別、年齡、吸煙史、腹圍、BMI、DBP、ALT、AST、γ-GT、TG、HDL、LDL、FPG、HbA1c后模型

3 討 論

甲狀腺激素是機(jī)體維持正常代謝的重要激素。有研究顯示TSH在參考范圍內(nèi)變化可能與TG、TC、LDL呈正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)[9]，也有研究顯示甲狀腺功能正常的人群中血清T3與代謝綜合征呈顯著正相關(guān)，T4與代謝綜合征呈負(fù)相關(guān)，而血清TSH水平與代謝綜合征無明顯相關(guān)性[10]。Roef等[11]在甲狀腺功能正常的青年男性中進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平與體重、BMI、腹圍呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的中老年人中，TSH與BMI、腹圍、LDL呈正相關(guān)，F(xiàn)T3與LDL呈正相關(guān)，與FPG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T4與血脂、血糖均無明顯相關(guān)性。

已有多項(xiàng)研究表明甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退與NAFLD顯著相關(guān)[6-7]。然而甲狀腺功能正常的人群中甲狀腺激素與NAFLD的相關(guān)性尚無一致性結(jié)論。有研究報(bào)道FT4與NAFLD呈負(fù)相關(guān)[12]，TSH與NAFLD呈正相關(guān)[13],也有研究報(bào)道FT3與NAFLD呈正相關(guān)[14-15]。本研究對甲狀腺功能正常的中老年人進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示腹圍、BMI、ALT、TG、TSH、FT3為NAFLD危險(xiǎn)因素，并根據(jù)TSH、FT3水平由低到高的四分位數(shù)分為4個(gè)水平，結(jié)果顯示隨著TSH、FT3四分位數(shù)的遞增，NAFLD患病率逐漸升高，NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)也呈顯著遞增趨勢；校正性別、年齡、吸煙史、腹圍、BMI等混雜因素后TSH、FT3與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)仍呈顯著正相關(guān)。與上述研究結(jié)果一致。

TSH引起NAFLD的具體機(jī)制已有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了探討。TSH是一種由垂體分泌的糖蛋白，除了在甲狀腺組織表達(dá)外，還可表達(dá)在肝、脂肪等組織[15]。有研究表明TSH與肝細(xì)胞的TSH受體結(jié)合后，可通過上調(diào)SREBP-1c活性增加肝甘油三酯含量[16]。TSH還可以作用于脂肪分解的關(guān)鍵酶，抑制脂肪分解。Lu等[17]也發(fā)現(xiàn)TSH可刺激小鼠脂肪細(xì)胞分化,并增加與脂肪形成相關(guān)的基因表達(dá)。TSH的這些生物學(xué)效應(yīng)均可導(dǎo)致肝脂質(zhì)累積增加，引發(fā)NAFLD。

肝脂質(zhì)代謝的多種途徑都受到甲狀腺激素的影響，而FT3是甲狀腺激素的主要活性形式，通過與甲狀腺激素受體的結(jié)合發(fā)揮作用。 FT3與肝甲狀腺激素受體β結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生一系列生理效應(yīng)，參與NAFLD的發(fā)病。FT3可促進(jìn)機(jī)體白色脂肪組織中的脂肪分解，增加血液中游離脂肪酸的含量，成為肝三酰甘油合成底物，這是肝脂質(zhì)合成原料的主要來源[18-19]。研究表明FT3可增加肝外脂肪的分解，而對肝內(nèi)脂肪合成卻有促進(jìn)作用，甲狀腺激素可以提高乙酰輔酶A-I的活性，產(chǎn)生更多的乙酰輔酶A和NADPH 參與肝脂肪的合成[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示甲狀腺激素的升高會(huì)抑制大鼠肝中極低密度脂蛋白(VLDL)向肝外轉(zhuǎn)運(yùn)，引起大鼠肝脂質(zhì)累積。另一方面，F(xiàn)T3在促進(jìn)脂肪酸β氧化，增加肝脂肪消耗的同時(shí)線粒體也會(huì)產(chǎn)生過量的氧自由基，引起肝自噬反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞的損傷及脂肪變性[21-22]。

綜上所述，TSH、FT3與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，可以作為NAFLD較好的血清學(xué)指標(biāo)。本研究也存在不足之處，診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)是肝穿刺活檢，我們僅以超聲結(jié)果為診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能存在偏倚。