李 堃，王傳雷，梁 瑜，王詩博，李連弟，葉發(fā)剛，王 亭，孫運波，李維勤

越來越多的研究證實，金黃色葡萄球菌外毒素和細胞壁成分均可通過刺激機體炎癥介質(zhì)的大量合成與釋放誘發(fā)膿毒癥[1]。本文介紹多學(xué)科綜合治療模式診治1例金黃色葡萄球菌膿毒癥的過程，以期為此類疾病的診治提供模式借鑒。

1 病例資料

患者，男，74歲。2018年5月22日因腰部不適于當(dāng)?shù)卦\所針灸治療，4 d后出現(xiàn)發(fā)熱，伴畏寒，四肢腫脹，自服退熱藥，效果不佳，體溫升至39 ℃，四肢腫脹加重，以右下肢和左上肢為著。2018年6月6日收入青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科。既往高血壓病史10余年，患抑郁癥10余年，10年前因骨性關(guān)節(jié)炎于我院行右膝人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，有青霉素過敏史。

1.1體格檢查體溫38.3 ℃，脈搏100次/min，呼吸25次/min，血壓83/50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志淡漠，被動臥位，軀干散在直徑約1 mm紅色斑丘疹，皮疹頂端見白色膿點，背部皮膚無紅腫破潰，雙肺呼吸音清，心率100次/min，律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，四肢腫脹明顯，以右下肢和左手背為著，皮溫高，觸痛，右膝關(guān)節(jié)前見一長約15 cm手術(shù)瘢痕，右膝浮髕試驗(±)。

1.2臨床檢驗血常規(guī):WBC 26.55×109/L、N% 94.1%、L%3.9%、Hb 129 g/L、PLT 96×109/L、CRP 207 mg/L、降鈣素原15.14 ng/L；血氣分析：pH 7.41、PaO285.4 mmHg(FiO240%)、氧合指數(shù)213.5、乳酸2.5 mmol/L、血鈉 127 mmol/L、血肌酐185.9 μmol/L。

1.3入院診斷患者被診斷為膿毒癥、感染性休克、軟組織感染、人工關(guān)節(jié)感染(右膝)、高血壓病、抑郁癥。

1.4治療經(jīng)過入院后檢查淋巴細胞亞群和CD4絕對計數(shù)，留取血培養(yǎng)，進一步評估患者，APACHEⅡ評分18分，SOFA評分8分，給予晶體液30 mL/kg液體復(fù)蘇，超聲引導(dǎo)下抽出右小腿膿血性液體20 mL送細菌革蘭染色涂片和培養(yǎng)，局部麻醉下床旁行右小腿和左手背切開減壓引流，經(jīng)驗性選用亞胺培南西司他丁和利奈唑胺抗感染。經(jīng)上述處理后，患者血壓穩(wěn)定，血乳酸和體溫降至正常。膿液革蘭染色涂片當(dāng)天回報革蘭染色陽性球菌，有吞噬現(xiàn)象。次日血淋巴細胞亞群報告：CD3總T細胞21.1(正常范圍61.1～77.0)，CD4輔助淋巴細胞15.6(正常范圍31.5～41.6)，CD8抑制淋巴細胞4.1(正常范圍18.1～29.6),CD3+HLADR+活化淋巴細胞1.00(正常范圍 1.2～5.8)，CD4絕對計數(shù)65(正常范圍544～1212)，予胸腺肽α11.6 mg皮下注射，1次/d，查HIV抗體。3 d后血培養(yǎng)和膿液培養(yǎng)均回報金黃色葡萄球菌，頭孢西丁篩選試驗(-)，HIV抗體(-)。此時患者左手背腫脹消退，右小腿仍腫脹皮溫高，體溫38 ℃，未調(diào)整抗生素治療。6月15日，入院第9天，患者體溫持續(xù)約38 ℃，WBC再次升至20.36×109/L，右小腿腫痛無緩解，于手術(shù)室在靜脈復(fù)合麻醉下行右小腿擴創(chuàng)術(shù)+負壓封閉引流技術(shù)(vacuum sealing drainage,VSD)。術(shù)中抽取右膝關(guān)節(jié)黃色積液10 mL送細菌培養(yǎng)。術(shù)后右下腿腫脹漸減輕，體溫波動于38～39 ℃。6月17日患者出現(xiàn)腹脹腹瀉，PLT 50×109/L，大便菌群失調(diào)，停用腸內(nèi)營養(yǎng)，胃管內(nèi)予萬古霉素，上述處理后腹脹不緩解，于6月20日停用亞胺培南西司他丁和利奈唑胺，改為左氧氟沙星抗感染，再次留取血培養(yǎng)。6月21日右膝關(guān)節(jié)液培養(yǎng)回報為金黃色葡萄球菌，藥敏結(jié)果同血培養(yǎng)，予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入萬古霉素共2次。6月26日血培養(yǎng)再次回報為金黃色葡萄球菌。7月2日轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)外科擬行人工關(guān)節(jié)取出術(shù)。轉(zhuǎn)入外科后繼用左氧氟沙星，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入萬古霉素共2次，復(fù)查血培養(yǎng)和關(guān)節(jié)腔積液培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰，患者體溫正常，胃腸道功能恢復(fù)，化驗檢查大致正常，右小腿VSD拆除，切口愈合良好，右膝無腫痛，遂決定暫緩手術(shù)，于7月16日帶口服左氧氟沙星出院。至此胸腺肽α1共計應(yīng)用36支。出院3 d，患者訴腰痛，自測體溫38.6 ℃，于我院急診查WBC 1.15×109/L，腰椎MRI提示L2/3椎體炎性病變。收入脊柱外科，予瑞白升白細胞，萬古霉素抗感染，于2018年8月5日在全麻下行腰椎病灶切除術(shù)，術(shù)中見L2/3椎間隙狹窄，局部少量膿液及肉芽腫，行L2/3椎間隙病灶清除，徹底刮除腫物和膿液，病理示纖維軟骨組織呈慢性化膿性炎伴肉芽組織增生和出血，培養(yǎng)未發(fā)育。術(shù)后繼用萬古霉素，體溫正常但血沉59 mm/h，同位素顯像示右膝關(guān)節(jié)放射性增高，推測感染可能性大。于8月14日再次入關(guān)節(jié)外科，8月17日行右膝人工假體取出術(shù)，術(shù)中見少量清亮關(guān)節(jié)液，滑膜輕度增生，股骨假體和脛骨假體位置良好，抽取關(guān)節(jié)液送細菌培養(yǎng)，取出股骨假體和脛骨假體，用混合萬古霉素和慶大霉素的骨水泥制備spacer并固定于脛骨和股骨。術(shù)后切口愈合好，關(guān)節(jié)液培養(yǎng)未發(fā)育，體溫正常，血沉波動于28～81 mm/h之間。

2 病例討論

感染控制科李連弟主任醫(yī)師：這是一例金黃色葡萄球菌血癥并多處轉(zhuǎn)移感染的患者。金黃色葡萄球菌是菌血癥最常見的病原，且易發(fā)生感染的轉(zhuǎn)移或播散，有報道其發(fā)生率達11%～53%[2]。菌血癥的發(fā)生一般需具備2個條件，即細菌的定植和屏障破壞。本例患者入院查體發(fā)現(xiàn)軀干部皮膚有毛囊炎表現(xiàn)，發(fā)病前針灸可能是細菌侵入的開始。針灸導(dǎo)致的菌血癥時有發(fā)生。White[3]報道5例針灸后感染患者，其中2例死于金黃色葡萄球菌菌血癥。臨床中對該類患者的診治應(yīng)注意及時發(fā)現(xiàn)并處理原發(fā)灶，積極尋找轉(zhuǎn)移感染。ICU在入院之初即明確診斷，進行有效的液體復(fù)蘇和抗感染，并引流軟組織感染病灶，使患者盡快脫離生命危險；但對轉(zhuǎn)移感染灶的排查和處理認(rèn)識不足，以致病程遷延5月余，值得總結(jié)。Jung等[4]建議將金黃色葡萄球菌菌血癥分為復(fù)雜和非復(fù)雜2種，其中人工關(guān)節(jié)植入、持續(xù)菌血癥和抗感染72 h未退熱，三者有一即為復(fù)雜菌血癥。本例患者三者均符合。復(fù)雜菌血癥易復(fù)發(fā)，抗生素療程需4～6周，復(fù)發(fā)和遷延者應(yīng)排除感染性心內(nèi)膜炎，建議行食道心臟超聲檢查，除外感染性心內(nèi)膜炎。

臨床藥學(xué)部梁瑜主管藥師：人工關(guān)節(jié)感染的主要病原菌為革蘭陽性球菌，其中金黃色葡萄球菌是主要致病菌[5]。根據(jù)2017年CHINET耐藥監(jiān)測資料顯示，金黃色葡萄球菌引起的關(guān)節(jié)感染占多數(shù)，可首選耐酶青霉素或頭孢唑林聯(lián)合利福平或左氧氟沙星，危重癥患者可備選萬古霉素、利奈唑胺[6-8]。本例患者膿液、關(guān)節(jié)液及血液培養(yǎng)均提示金黃色葡萄球菌，入院時存在急性腎功能損傷、低蛋白血癥，既往青霉素過敏史，綜合患者病情選用利奈唑胺抗金黃色葡萄球菌治療。利奈唑胺在皮膚和骨組織穿透率分別為104%和60%，可以選擇用于治療該患者皮膚軟組織感染和關(guān)節(jié)感染[9]。此患者效果不佳的原因分析：利奈唑胺為時間依賴性抗生素，評價其獲得臨床療效的理想預(yù)測指標(biāo)是藥時曲線下面積(area under the curve,AUC)0-24/最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)≥80。該患者使用利奈唑胺AUC0-24為154.6 μg·hr/mL，培養(yǎng)的MSSA對利奈唑胺的MIC為2 μg/mL，故尚未達到理想的臨床療效靶值。

創(chuàng)傷關(guān)節(jié)外科葉發(fā)剛主任醫(yī)師：人工關(guān)節(jié)感染是關(guān)節(jié)置換術(shù)災(zāi)難性并發(fā)癥，根據(jù)發(fā)生時間可分為早發(fā)、遲發(fā)和晚發(fā)感染。術(shù)后12個月后發(fā)生的感染為晚發(fā)。早發(fā)和遲發(fā)感染多源于術(shù)中污染，晚發(fā)者常繼發(fā)于血流和鄰近組織感染。金黃色葡萄球菌是第1位致病菌，約占22%[10]。Murdoch等[11]報道44例置換了人工關(guān)節(jié)的患者合并金黃色葡萄球菌菌血癥，34%發(fā)生了人工關(guān)節(jié)感染。診斷依賴于局部和全身表現(xiàn)，以及影像學(xué)和細菌學(xué)。血流感染引起的感染除關(guān)節(jié)腫痛局部癥狀，全身炎癥往往更明顯。普通X線因人工關(guān)節(jié)偽影干擾診斷價值不大，锝標(biāo)記白細胞骨掃描敏感性和特異性較高，關(guān)節(jié)液培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌即可診斷。金黃色葡萄球菌易在人工關(guān)節(jié)表面形成生物膜[12]；故單用抗生素治療效果差，需要外科處理，現(xiàn)多采用人工關(guān)節(jié)Ⅱ期翻修術(shù)，即該患者采用的方法，現(xiàn)血沉仍快，需待血沉正常后再次植入新關(guān)節(jié)[10]。

脊柱外科王亭主任醫(yī)師：脊柱是金黃色葡萄球菌菌血癥轉(zhuǎn)移感染的好發(fā)部位，臨床上患者缺乏特異性癥狀和體征，早期診斷困難，常有病灶處疼痛，以腰椎多發(fā)，可繼發(fā)于金黃色葡萄球菌菌血癥，有報道針灸引起的腰椎感染[13]。普通X線對診斷化膿性脊柱炎不敏感，CT掃描相對準(zhǔn)確，MRI可更清楚顯示炎癥范圍和椎體改變。病原學(xué)檢查是確診依據(jù)。抗生素的應(yīng)用使30%標(biāo)本培養(yǎng)陰性。病理往往缺乏特異性表現(xiàn)，一般表現(xiàn)為炎性改變。外科手術(shù)的目的在于清除病灶及恢復(fù)脊柱的穩(wěn)定性，多數(shù)學(xué)者支持采用Ⅰ期病灶清除+植骨融合術(shù)[14]。本例患者術(shù)后標(biāo)本培養(yǎng)陰性，據(jù)之前血和關(guān)節(jié)液培養(yǎng)結(jié)果，仍考慮金黃色葡萄球菌菌感染可能。病理示纖維軟骨組織呈慢性化膿性炎伴肉芽組織增生和出血，推測發(fā)病之初可能已有腰椎感染，因無相關(guān)主訴未能及時發(fā)現(xiàn)。

重癥醫(yī)學(xué)科孫運波主任醫(yī)師:本例是一名老年金黃色葡萄球菌膿毒癥患者，入院之初查淋巴細胞亞群提示細胞免疫功能低下。近年來膿毒癥相關(guān)的免疫抑制越來越受到關(guān)注，除免疫抑制患者更易患膿毒癥外，膿毒癥本身也可導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制，并且可能使原本健康和已經(jīng)免疫功能低下患者的免疫功能惡化，慢性膿毒癥死亡與免疫抑制相關(guān)。目前臨床仍缺乏方便有效的免疫功能監(jiān)測手段，出現(xiàn)以下情況提示新發(fā)或先前存在的免疫抑制惡化：體溫調(diào)節(jié)喪失和(或)新發(fā)低體溫；盡管有足夠的營養(yǎng)支持，仍出現(xiàn)低蛋白血癥；淋巴細胞絕對數(shù)持續(xù)降低；盡管對感染源有所控制且抗生素使用足夠，原發(fā)感染仍無法清除，或又出現(xiàn)ICU機會致病菌感染，有條件可監(jiān)測淋巴細胞亞群和單核細胞HLA-DR[15]。該患者免疫功能低下，除感染因素外，老年和抑郁癥也是其免疫功能低下的原因[15-16]。膿毒癥免疫治療目前是熱點，胸腺肽α1是從胸腺肽中提取純化的一種酸性多肽，作用于胸腺內(nèi)的骨髓干細胞，刺激其轉(zhuǎn)化為T細胞并分化成熟。Wu等[17]報道胸腺肽α1與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效改善膿毒癥人群的臨床結(jié)局。該患者經(jīng)胸腺肽α1治療后免疫功能明顯改善，未出現(xiàn)其他ICU機會性感染，提示胸腺肽α1在整個治療中起到了重要的輔助作用。

重癥醫(yī)學(xué)中心李維勤主任醫(yī)師：一般認(rèn)為膿毒癥病程是一個漸進的序貫反應(yīng)，由炎癥反應(yīng)開始，如果炎癥沒有得到有效控制，炎癥介質(zhì)則持續(xù)增加，抗炎反應(yīng)增強，機體會逐漸進入免疫麻痹/免疫抑制狀[18]。有些患者會發(fā)展為持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征，成為膿毒癥晚期死亡的主要原因[19]。本病例提示在膿毒癥早期就可存在免疫功能低下，早期監(jiān)測免疫功能，采取恰當(dāng)?shù)拿庖吒深A(yù)對患者的預(yù)后有重要意義。金黃色葡萄球菌是臨床上危險、多變的致病菌，易發(fā)生轉(zhuǎn)移感染，脊柱和膝關(guān)節(jié)是其好發(fā)轉(zhuǎn)移部位，診療中需要細心排查，包括感染、藥學(xué)、外科、重癥等多學(xué)科合作是治療成功的關(guān)鍵。