熊建波，羅賢施綜述，李正榮，揭志剛審校

0 引 言

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)是最常見的間葉源性腫瘤，占據(jù)軟組織肉瘤的20%，年發(fā)病率接近百萬分之二十，平均發(fā)病年齡65歲，男性與女性發(fā)病率相當[1-2]。目前，GISTs被認為是起源于Cajal細胞或其前體細胞[3]，而體細胞中的KIT或PDGFRA基因突變?nèi)匀槐徽J為是GISTs發(fā)生發(fā)展中的主要驅(qū)動因素。隨著對其發(fā)病機制的不斷明確，以伊馬替尼為代表的一線藥物治療和以手術(shù)切除為主的綜合治療越來越受到廣大學者的認可，本文就GISTs在治療方面的進展作一綜述。

1 手術(shù)治療

外科手術(shù)是局限型或潛在可切除GISTs患者的首選治療方式，手術(shù)目的是達到R0切除，術(shù)中應(yīng)盡量避免腫瘤破裂，由于GISTs較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以，GISTs手術(shù)切除時并不需要常規(guī)進行淋巴結(jié)清掃[4-5]。手術(shù)切除方法包括開放手術(shù)、腹腔鏡下切除手術(shù)及胃腸鏡下切除手術(shù)。開放手術(shù)在當今應(yīng)用最多、最成熟；而隨著各醫(yī)療中心外科醫(yī)師腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的不斷提高，越來越多的GIST正在通過腹腔鏡手術(shù)進行切除。一般認為，腫瘤<5 cm、位于較好切除部位，如胃體前壁、胃大彎側(cè)，可考慮采用腹腔鏡切除[6]。近年來，亦有>5 cm的GISTs采用腹腔鏡切除手術(shù)的報道，但其適應(yīng)證目前仍存在爭議，主要爭議集中在腹腔鏡下切除能否保證腫瘤切緣完整、如何保證腫瘤不破裂等[7-8]。胃腸鏡下GIST切除仍然在不斷爭議中前行，一般來說2 cm以下的GIST可考慮該手術(shù)，但如何區(qū)分腫瘤邊界、保證邊界清晰、包膜完整是其面臨的主要問題[9]。同時，由于胃小GISTs惡變率很低，對待該類患者，是繼續(xù)觀察，還是積極手術(shù)切除仍然存在爭議[10-11]。合并消化道梗阻、出血、穿孔或內(nèi)瘺等外科急癥的巨大GISTs，均是外科手術(shù)的適應(yīng)癥；但對于無上訴外科急癥的轉(zhuǎn)移性巨大GISTs，是先行手術(shù)減瘤治療還是先行靶向治療再伺機行手術(shù)治療，仍然存在爭論[12]。對于外科手術(shù)切緣的距離這一問題，學界觀點仍未統(tǒng)一。Ahlen等[13]進行的一項入組70例接受外科治療的GIST患者的隊列研究顯示，廣泛切除(≥2 cm)的39例患者有2例出現(xiàn)局部/腹膜復(fù)發(fā)，邊緣切除(<2 cm)的22例患者中，7例出現(xiàn)局部/腹膜復(fù)發(fā)，病灶內(nèi)切除(R1切除)18例有13例出現(xiàn)局部/腹膜復(fù)發(fā)；手術(shù)邊緣≥2 cm有利于減少術(shù)后復(fù)發(fā)。但亦有研究認為，只要鏡下切緣陰性即可，至于病理切緣距離，其對預(yù)后無影響[14]。針對手術(shù)切緣這一問題，僅達到顯微鏡下切緣陰性抑或切緣達到肉眼下1 cm、2 cm或需要更廣泛切緣仍然需要進一步評估。

2 新輔助治療

術(shù)前伊馬替尼治療可縮小腫瘤體積，縮小手術(shù)范圍，減少術(shù)中出血，將不可切除的GISTs轉(zhuǎn)換成可切除，減少多器官切除的可能性[15]。對于術(shù)中可能引起大出血或腫瘤破裂的巨大GISTs(>10 cm)，十二指腸、食管胃結(jié)合部及低位直腸等特殊部位及腫瘤侵犯重要器官術(shù)中可能引起損傷等GISTs患者可考慮新輔助治療。伊馬替尼新輔助治療起始劑量一般推薦400 mg/d，然而，對于外顯子9突變的患者，起始劑量采用600 mg/d或800 mg/d可能患者獲益更大。治療期間每2～3個月進行一次療效評估，新輔助治療持續(xù)時間最多6～9個月，一般不超過12個月[15]。

新輔助治療依然存在其問題，如治療前如何更好的評估GISTs的復(fù)發(fā)風險因素？由于GISTs是一個血運豐富、質(zhì)脆的腫瘤，診斷性穿刺活檢有造成腫瘤破裂大出血的可能性；同時，診斷性活檢取的組織較少，在統(tǒng)計核分裂象時可能并不是那么準確[16]。經(jīng)新輔助治療后術(shù)中如何確定腫瘤邊界？新輔助治療有效的GISTs，其核分裂象往往因為伊馬替尼治療而發(fā)生變化，如何對這部分腫瘤進行危險度分級就顯得更為棘手；特別是對于一些術(shù)前考慮為中高危組而病理未確診的患者，新輔助治療后再行手術(shù)治療的術(shù)后病理顯示為低危組的這部分患者，術(shù)后是否應(yīng)該繼續(xù)行伊馬替尼治療？其治療時限如何界定呢？目前仍然缺乏相應(yīng)的研究及共識來規(guī)范這些問題。

3 術(shù)后輔助治療

盡管手術(shù)仍然是局限型或潛在可切除GISTs的首選治療方式，但手術(shù)并不能常規(guī)治愈GIST患者，有近50%的腫瘤完整切除患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[17]。Z9001試驗亦發(fā)現(xiàn)術(shù)后服用伊馬替尼可顯著延長患者的無復(fù)發(fā)生存率(recurrence free survival, RFS)[18]。GISTs的術(shù)后輔助治療就顯得尤為重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，約50%的GISTs患者使用伊馬替尼治療有效，另有25%～30%的患者可獲得疾病穩(wěn)定，但隨著時間的推移，大多數(shù)經(jīng)伊馬替尼治療有效的患者顯示出疾病進展且二線舒尼替尼或者三線瑞戈菲尼對其治療有限，并有少數(shù)患者發(fā)生原發(fā)耐藥和超過半數(shù)患者發(fā)生繼發(fā)耐藥[19-20]。由此，開發(fā)出了更多的針對酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)及其他靶點的藥物以治療伊馬替尼耐藥的患者。

3.1伊馬替尼作為GISTs的一線治療藥物，目前推薦其用于進展期和轉(zhuǎn)移性GISTs的輔助治療，推薦劑量400 mg/d。但伊馬替尼輔助治療的確切時間，目前尚未給出。PERSIST-5最終研究結(jié)果顯示延長高復(fù)發(fā)風險GIST患者的服藥時間至5年可防止術(shù)后復(fù)發(fā)[21]。有研究顯示：在高危組患者中，1年組、1-3年組、3-5年組、>5年組患者的RFS分別為36.5%、68.7%、71.2和90.8%，總生存率分別為36.7%、76.6%、84.0%和97.4%；接受伊馬替尼治療>5年組的RFS優(yōu)于<5年組，高危組GIST患者應(yīng)該接受至少5年的術(shù)后輔助治療時間[22]。亦有研究者認為高危組GISTs患者伊馬替尼輔助治療可能需要持續(xù)終身[23]。對于其服用劑量問題，近年來不少學者嘗試通過血藥濃度檢測來指導(dǎo)用藥的報道，但由于人群異質(zhì)性太大，不同實驗室檢測技術(shù)、試劑不一，如何確定一個合適的血藥濃度標準，如何統(tǒng)一血藥濃度檢測方法，仍然在探索當中[24-25]。中高危組患者術(shù)后伊馬替尼治療時間及劑量問題，特別是高危組患者，仍然需要在不斷探究中前行。

3.2舒尼替尼舒尼替尼是一個針對KIT、PDGFR、VEGFR和FLT-1/KDR新型TKI多靶點靶向藥物。在一項針對晚期不可切除伊馬替尼耐藥的GISTs隨機、雙盲、多中心III期空白對照的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼組和空白對照組至腫瘤進展的平均時間分別為27.3周和6.4周(HR=0.33，P<0.0001)，舒尼替尼能夠顯著延長伊馬替尼耐藥的GISTs患者的PFS[26]。在2017版中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識中亦推薦對于標準劑量的伊馬替尼治療后出現(xiàn)廣泛進展的GISTs患者，建議換用舒尼替尼或者選擇伊馬替尼增加劑量治療，且將伊馬替尼加量治療放在換用舒尼替尼治療之前，優(yōu)先考慮換用舒尼替尼治療[27]。2017版NCCN指南(V2)對于伊馬替尼一線治療后出現(xiàn)局限至廣泛進展的二線治療亦推薦換用舒尼替尼(1類推薦)或伊馬替尼增量治療(2A類推薦)[28]。研究顯示，及早換用舒尼替尼治療的患者其至疾病進展時間可達到10個月，較伊馬替尼增量至600 mg/d或者800 mg/d后PFS僅3.9個月獲益明顯，且其3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率較低[29]。舒尼替尼在兒童和年輕成人伊馬替尼耐藥患者中表現(xiàn)出良好的疾病控制療效，中位PFS達到15個月，不良反應(yīng)均可控[30]。期待舒尼替尼更好的臨床表現(xiàn)，以使更多的患者獲益。

3.3瑞戈菲尼瑞戈菲尼是GISTs治療的三線治療多靶點藥物，2013年經(jīng)FDA批準用于不可切除且對其他TKI耐藥的GISTs患者的治療[4,31]。在外顯子11和17突變的人源GISTs異種移植瘤實驗中，舒尼替尼較伊馬替尼更能抑制腫瘤增殖[32]。Schvartsman等[31]入組了28位對伊馬替尼及舒尼替尼治療失敗的GISTs患者，120 mg/d給藥方案，中位PFS為8.7個月，主要不良反應(yīng)包括乏力、手足綜合癥、體重下降和腹瀉，3/4級不良反應(yīng)達到43%。而對于伊馬替尼和舒尼替尼治療均無效的17外顯子突變的GIST患者，瑞戈菲尼治療后其臨床獲益率(完全或部分緩解及疾病穩(wěn)定)可達到93.3%，中位PFS為22.1個月，最常見的3級毒性是手足皮膚反應(yīng)(55.6%)，其次是高血壓(27.8%)[33]。但由于其高昂的費用與較高的不良反應(yīng)，瑞戈菲尼的進一步廣泛應(yīng)用受到了限制。

3.4BLU-285伴隨有PDGFRA D816V或D842V突變的GISTs患者對伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈菲尼三種TKI顯示出原發(fā)耐藥，而BLU-285則被發(fā)現(xiàn)能顯著抑制PDGFRA D816V突變的活性[34]。在體外實驗中，BLU-285能阻斷伴隨有PDGFRA D842V突變的肥大細胞株和白血病細胞株中的KIT信號通路；在GIST異種移植瘤體內(nèi)實驗中，BLU-285能抑制腫瘤生長和KIT信號通路，同時導(dǎo)致細胞凋亡[35]。一項針對BLU-285在伴有PDGFRA D842V突變的不可切除GIST的I期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，32例入組患者，14例患者腫瘤縮小，其中有6例患者達到部分緩解；此外，在13例伴有KIT外顯子11+17突變且TKI耐藥的GIST患者中，7例患者疾病得到控制[36]。而在另一項研究中，15例可評價的PDGFRA D842V突變患者中，14例獲得影像學腫瘤退縮，13例可評價的KIT突變GIST中，5例獲得腫瘤退縮，且耐受性良好[37]。BLU-2845的出現(xiàn)，給對TKI耐藥的PDGFRA D842V突變的患者帶來了希望，期待其II期、III期臨床試驗的開展。

近年來，亦有針對GIST中不同突變靶點的新型藥物出現(xiàn)，如尼羅替尼、多韋替尼、達沙替尼等，但這些藥物多數(shù)都處于臨床I期或者II期試驗中，期待他們擁有更好表現(xiàn)走向臨床應(yīng)用。

4 其他治療措施

近年來，亦有關(guān)于放射治療在局部進展及TKI 耐藥GISTs患者中的應(yīng)用，特別是對于不能耐受TKI治療或TKI耐藥患者、不可手術(shù)切除、R1或R2術(shù)后及復(fù)發(fā)患者，當其他治療措施無效時，可考慮放射治療[38]。而放射治療能否走的更遠，仍需要進一步研究。免疫治療也正受到越來越多的GISTs研究者關(guān)注。Zhang等[39]研究顯示，使用抗CD40抗體封閉CD40，可激活攜帶Kit基因外顯子11突變的小鼠模型體內(nèi)腫瘤相關(guān)巨噬細胞，激活的巨噬細胞可在體外直接抑制腫瘤細胞生長。已有學者從免疫微環(huán)境的角度解讀GIST，129例GIST標本中，程序性死亡配體1在127個腫瘤樣本中有88個(69.0%)陽性，吲哚胺2,3-雙加氧酶有114個是陽性(89.8%)，程序性死亡配體1與腫瘤大小(P=0.01)、腫瘤壞死(P=0.018)和核分裂象(P=0.006)相關(guān)[40]。GIST免疫治療從實驗室走向臨床，還有很多工作要做，相信其會給GIST患者帶來新的治療契機。

5 結(jié) 語

總之，GISTs作為最常見的間葉源性腫瘤，傳統(tǒng)外科手術(shù)仍是其首選治療措施，但以伊馬替尼為代表的分子靶向治療是其重要的補充，術(shù)前新輔助治療可讓部分患者縮小腫瘤體積，使不可切除的GISTs轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐?，而術(shù)后的輔助治療可明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)，延長無復(fù)發(fā)生存時間和總生存時間。同時，我們也相信未來會有更多更有效的基因靶向藥物出現(xiàn)，用以治療那些出現(xiàn)耐藥突變的患者，給GISTs患者帶來新的希望。