劉京濤，馬朋林

0 引 言

膿毒癥是一種由嚴重感染誘發(fā)的失調(diào)的炎癥反應(yīng)、常導致危及生命的器官功能損害、并具有高病死率特征的復雜的臨床綜合征[1]。因其發(fā)生發(fā)展過程中常伴有嚴重低血容量，液體復蘇已被確立為膿毒癥早期最為關(guān)鍵的治療手段之一。其目的在于通過積極糾正低血容量以提高心輸出量，有效保證組織器官的血流灌注[2]。

關(guān)于復蘇液體種類的選擇，學術(shù)爭論已歷經(jīng)百年，但仍未有定論。晶體液最先被用于容量復蘇，但其物理特性對于膿毒癥循環(huán)系統(tǒng)病理生理改變而言存在相對缺陷，其在液體復蘇中的地位也一直飽受爭議。最近更新的、基于高質(zhì)量循證依據(jù)的膿毒癥治療指南推薦“平衡鹽溶液為膿毒癥液體復蘇的首選液體種類”[3]，提示晶體液在膿毒癥早期液體復蘇中具有易得、有效及安全等方面的綜合相對優(yōu)勢，值得關(guān)注的是，這一推薦意見的改變走過了一段頗為曲折的認知歷程。

1 晶體液時代的開始

晶體液的應(yīng)用可以追溯到19世紀歐洲霍亂流行時期。晶體液是最早將外源性液體經(jīng)靜脈輸入患者體內(nèi)的液體種類，其生理特性與生物學效應(yīng)受到持續(xù)關(guān)注。1927年，Kritschewski和Friede開展了一項關(guān)于晶體蛙的實驗，該實驗的目的是為了驗證在擴充血容量時，晶體液能否作為血液的替代品。最終，使用晶體液替代血液容量的晶體蛙能存活4～10 d。該實驗表明，晶體液在維系生命的過程中起著十分重要的作用[4]?，F(xiàn)代的等滲鹽水由荷蘭科學家Hamburger首次報道[5]。后續(xù)類似補充晶體液改善脫水患者臨床結(jié)局的研究極大程度鼓舞了臨床醫(yī)師。晶體液在20世紀初期前被廣泛應(yīng)用于糾正低血容量及其引起的循環(huán)生理變化，并且在戰(zhàn)傷休克復蘇中發(fā)揮了重要作用[6-7]。

2 膠體液對晶體液提出挑戰(zhàn)

眾所周知，毛細血管基底膜是一種半透膜，在毛細血管的動脈端，靜水壓作為動力，推動水穿過血管的半透膜進入組織間隙，而在毛細血管的靜脈端，則需要依靠血管內(nèi)的膠體滲透壓讓組織間隙中的水回到血管中(Starling 定律)[8]。膠體滲透壓的存在是防止組織水腫的重要機制，而膠體滲透壓主要由白蛋白形成。當大量輸注晶體液時，必然會稀釋白蛋白，使膠體滲透壓下降，最終導致血管中的液體流向組織，造成組織水腫。而輸注膠體液，則可以維持膠體滲透壓，使水更多地保留在血管中，保證了機體的血容量。

20世紀80年代，臨床醫(yī)師基于晶體液生理特性與Starling 定律提出如下推斷：為維持有效血容量所輸注的大量晶體液會導致血液稀釋、血漿白蛋白水平下降，尤其在血管基底膜受損、通透性增加的情況下，血管內(nèi)水會更多地向組織間移動，導致組織間液增多，不利于細胞代謝，白蛋白補液可有效避免這一注晶體由于輸液誘導的病理生理變化，是更好的補液種類選擇。一篇于1985年刊登在《Anesthesia》標題為《晶體時代的終結(jié)》的文章，說明當時臨床醫(yī)師在補液時對膠體液有更高的傾向性，對晶體液物理特征與生理學效應(yīng)在液體治療中所存在缺陷認識的進一步提升[9]。然而，1998年，一項發(fā)表在《TheBritishMedicalJournal》(BMJ)的薈萃分析研究表明，白蛋白應(yīng)用于一些重癥患者時，并不能像理想狀態(tài)下那樣維持血容量，保持良好的組織灌注從而改善患者的預(yù)后，反而會使患者的病死率增加6.91%[10]。此項研究結(jié)果引發(fā)了學界廣發(fā)的爭論。BMJ科學主編發(fā)表述評指出，造成這一現(xiàn)象可能的原因是：重癥患者機體內(nèi)所發(fā)生的全身炎癥反應(yīng)導致了血管通透性增加，白蛋白以及一些中等分子炎癥介質(zhì)可能更容易通過血管的半透膜，滲漏到組織液中，此時淋巴回流能力也可能同時受損，大量、較長時間聚集于血管間隙的白蛋白以及一些炎癥因子可誘導粒細胞趨化進入組織間隙，不僅會造成更加嚴重的組織水腫，而且可能誘發(fā)進一步的炎癥反應(yīng)，從而引起更加廣泛的組織細胞損傷，增加不良臨床預(yù)后的可能性。此項研究引出了一個重要的臨床問題：白蛋白雖然具有能增加血管內(nèi)容量的優(yōu)勢，但有可能同時介導與液體治療相關(guān)的病理性損傷，參與膿毒癥發(fā)病機制。因此，由于危重患者的液體治療，白蛋白并不比晶體液有更大的優(yōu)勢，甚至存在不良預(yù)后的風險。上述研究一度造成了人們對于應(yīng)用白蛋白的驚恐，白蛋白市場占有率直線下降。直到2004年，一項刊登在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的研究(Safe study)在危重癥患者中比較了使用白蛋白和等滲鹽水進行液體復蘇的療效，研究結(jié)果表明，在28d內(nèi)，2組患者的病死率沒有明顯區(qū)別,才較好地解決了人們對白蛋白應(yīng)用的顧慮[11]。

值得提出的是，人工膠體液在這一時期被大力推廣，其中新一代羥乙基淀粉130/0.4最具代表性。因其易得、低價以及優(yōu)異的擴容作用，并且動物實驗中還發(fā)現(xiàn)其具備下調(diào)炎癥反應(yīng)的特點，曾廣泛被用于麻醉、手術(shù)、急癥與重癥患者的液體治療，以及各類休克的救治中，其銷量在全球瘋狂增長。從2004以及2008拯救膿毒癥運動(Surviving Sepsis Campaign, SSC)膿毒癥治療指南的推薦意見可以看出，無論是晶體、天然或人工膠體，在膿毒癥液體復蘇中沒有哪一種優(yōu)于另一種液體發(fā)揮更佳的作用[12-13]，在這個時期，晶體液與膠體液開始并駕齊驅(qū)。此時人們已認識到容量缺乏所引起的組織灌流不足在膿毒癥誘導組織細胞以及器官的損害中發(fā)揮重要作用，因此提出在液體復蘇中，至關(guān)重要的是液體復蘇量上是否充足，種類的選擇退而居其次。

3 晶體液走向頂峰

隨著人們對膿毒癥誘導循環(huán)衰竭認識的加深，研究者開始更多地關(guān)注容量復蘇所給予液體的量以及種類在糾正容量不足、改善組織灌注障礙的同時，是否帶來與治療液體相關(guān)的人體生理和病理性改變，即液體治療的安全性。2003年以來，不斷增加的研究結(jié)果證實，容量過負荷增加所有重癥患者的病死率。與此同時，更加受到全球密切關(guān)注的是2012年一項刊登在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的研究，其結(jié)果表明膿毒癥患者接受羥乙基淀粉治療后的病死率要高于使用醋酸林格液[14]。同期進行的多項關(guān)于羥乙基淀粉安全性的研究都證實，膿毒癥患者應(yīng)用羥乙基淀粉進行液體復蘇弊大于利。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在進行嚴格評估后發(fā)出黑框警示，嚴禁對燒傷、重癥、膿毒癥患者使用羥乙基淀粉，同時羥乙基淀粉下架。我國相關(guān)部門也在2014年發(fā)出警告：羥乙基淀粉在使用中可能存在重大不良反應(yīng)。2012及2016年更新的關(guān)于膿毒癥患者液體復蘇指南鮮明提出反對膿毒癥患者使用羥乙基淀粉，至此，羥乙基淀粉的神話終結(jié)[13,15]。另一方面，不斷增多的臨床前瞻性隨機對照研究(RCT)證實，白蛋白擴容治療不僅無病死率增加的風險，還有益于膿毒癥患者血流動力學穩(wěn)定以及液體負平衡改善[16]。因此，在最新更新的SSC指南推薦：晶體液作為首選的復蘇液，天然膠體白蛋白可以作為后續(xù)復蘇液體的選擇。至此，晶體液被確立了其在液體復蘇中的主導地位。

4 晶體液存在的問題

盡管晶體液有著諸多益處，但醫(yī)師在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用傳統(tǒng)晶體液等滲鹽水存在高氯血癥風險，并可能誘導一系列病理生理學變化。其理論依據(jù)是，過多攝入等滲鹽水會增加血液中氯離子濃度，降低強離子隙，從而誘導非陰離子間隙增寬型代謝性酸中毒[17]；另一方面，氯離子含量增高能夠調(diào)節(jié)腎血流量，其到達致密斑后會引起腎小球系膜收縮，降低腎小球濾過率，可能導致急性腎損傷的發(fā)生[18]。尤其在膿毒癥患者中具有高急性腎損傷(acute renal injury,AKI)風險。大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，等滲鹽水的輸入與高氯血癥以及AKI發(fā)生率呈顯著正相關(guān)[19-20]。相反，在液體治療過程中限制氯的攝入，患者發(fā)生上述不良結(jié)局的風險將明顯減少[21-22]?；谶@一理念以及不斷增多的臨床研究結(jié)果，平衡鹽溶液的優(yōu)勢(即具有更少的對血液生理的干擾、并較小可能性引發(fā)液體治療相關(guān)的病理過程)得到了較大程度的肯定[23-24]。另一方面，等滲鹽水盡管仍被指南推薦，但對于具有高氯血癥風險的患者指南提示應(yīng)考慮避免大量使用。至此，不同晶體液(平衡鹽溶液和等滲鹽水)理化特性的被進一步認識、并給予恰當應(yīng)用價值評估：平衡鹽溶液得到臨床醫(yī)師更廣泛的認可，等滲鹽水的應(yīng)用則受到了較多的限制。但是，應(yīng)該清醒地認識到，平衡鹽溶液亦并非生理，有研究表明，使用平衡鹽溶液會造成堿剩余增加[21]，這可能是當前尚未得到全面認識的問題之一，對細胞代謝的影響有待今后進一步研究闡明[25]。

5 基于晶體液沉浮歷程的思考

膿毒癥患者的液體復蘇中，晶體液的沉浮歷程正是人們探索理想復蘇液體之路的漫漫縮影，見圖1。在此曲折的求索中，有諸多問題值得深思。

圖 1 晶體液用于擴容治療的歷程

1985年《Anesthesia》所刊登《晶體時代的終結(jié)》的宣言文章顯然是對晶體液階段性、片面認識以及脫離實際的理論推導的結(jié)果；而晶體液作用的被肯定更多發(fā)生在膠體液被否認的研究過程中(無論是1998年BMJ發(fā)表的薈萃分析因納入研究的小樣本與低質(zhì)量導致了不恰當?shù)慕Y(jié)論，還是羥已基淀粉的安全性評價結(jié)果)，或建立在與膠體比較非劣效的評價結(jié)果上(SAFE study, ALBIOS study等)。這一現(xiàn)象說明，人們對任何事物的認識一定會經(jīng)歷偏見與真理間的不斷反復過程，在一定階段，人們可能受到某些因素的影響而出現(xiàn)對某一事物不恰當(過度或不足)的評估結(jié)果，并且將對臨床決策產(chǎn)生巨大影響。因此，對事物的本質(zhì)探索是一項長期的、不斷修正的歷程。

理想的復蘇液體曾被指出應(yīng)具備以下幾個特點：具有與細胞外液盡可能相近的化學成分；可以使血容量持續(xù)并可預(yù)測地增加；不在組織中積蓄并能被大量代謝；在代謝過程不會產(chǎn)生對人體有害的物質(zhì)或全身損害；臨床應(yīng)用成本合理[26]。到目前為止，僅有自身的血漿符合這一條件，顯然不符合臨床實際。不斷改良的晶體液可能最大限度的接近這一目標，但如何有效避免其天然缺陷是未來的研究課題之一。

更重要的是，我們對復蘇液體的認識不應(yīng)僅僅局限于對循環(huán)生理的影響上(血容量的擴充)，應(yīng)該同時關(guān)注，該復蘇液體本身以及復蘇過程等多方面因素對已出現(xiàn)病理生理異常情況的重癥患者可能產(chǎn)生新的病理性損害，從而更加安全、有效地解決膿毒癥患者容量不足這一臨床問題。

6 結(jié) 語

目前，平衡鹽溶液依然是膿毒癥患者液體復蘇的首選，白蛋白可作為后續(xù)補液的選擇之一，人工膠體羥乙基淀粉由于不良反應(yīng)明確，現(xiàn)已被嚴禁應(yīng)用于膿毒癥患者的臨床治療。人們對晶體液治療作用的認識過程長遠而曲折，并仍在探索前進中。