文/張震 徐昕怡 劉貞 通訊作者/洪小栩

一、ICH 轉(zhuǎn)化實施背景

國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）于1990年由歐、美、日三方藥品監(jiān)管機構(gòu)和以研發(fā)為主的國際性藥企協(xié)會發(fā)起成立，旨在保證藥品的安全性、有效性，實現(xiàn)藥品注冊技術要求在全球范圍內(nèi)更好地協(xié)調(diào)一致，以應對藥品開發(fā)日益全球化的迫切需要[1]。目前，ICH 已組織制定了70 多項技術原則，被40 多個國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機構(gòu)認可并轉(zhuǎn)化實施，已成為藥品注冊領域重要的國際規(guī)則[2]。

2017年6月，中國藥品監(jiān)管機構(gòu)正式成為ICH 成員，進一步推動了我國藥品注冊技術要求與國際接軌[3]。2018年6月，國家藥品監(jiān)督管理局當選為ICH 管理委員會成員，全面參與ICH 相關指導原則的制修訂。推進ICH 指導原則在國內(nèi)的轉(zhuǎn)化實施，對提升我國藥品注冊審批技術要求與國際保持一致、提升藥品批準上市準入門檻、提升我國藥品研發(fā)和質(zhì)量控制水平、確保人民群眾用藥安全性和有效性具有積極意義。

ICH 指導原則分為藥品質(zhì)量（Quality）、安全性（Safety）、有效性（Efficacy）和多學科類（Multidisciplinary）4 個系列。Q系列包括化工、醫(yī)藥、質(zhì)量保證相關的44 個指導原則；S 系列包括動物實驗等臨床前研究相關的16 個指導原則；E 系列包括人類臨床研究相關的30 個指導原則；M 系列內(nèi)容交叉涉及以上分類，包括12 個指導原則和49 個其他概念文件、工作計劃及相關規(guī)范性文件等[4]。ICH Q4 為藥典相關技術指南，包括Q4A 藥典協(xié)調(diào)和Q4B 指導原則及16 個已協(xié)調(diào)的藥典檢驗方法（表1）。

表1 ICH Q4B 檢驗方法附錄

Q4B 專家工作組（EWG）負責ICH Q4B 指南的制定。EWG可依據(jù)概念文件和業(yè)務計劃討論形成指導原則草案的基礎內(nèi)容，也可接受藥典討論工作組（Pharmacopoeia Discussion Group，PDG）、一方或兩方藥典機構(gòu)提出的藥典協(xié)調(diào)建議。EWG從協(xié)調(diào)的角度對三方藥典存在的差異進行研究評價，遞交指導委員會（SC）討論并公開征求意見，最終由SC 發(fā)布實施[5]。目前ICH Q4B 所收載的附件均由PDG 提供。ICH 希望通過Q4B EWG 對藥典的評價和推薦程序，促使各國和地區(qū)藥品監(jiān)管機構(gòu)之間達成共識，使各藥典在ICH Q4B 執(zhí)行上統(tǒng)一協(xié)調(diào)和互換[6]。

ICH Q4B 所涵蓋的檢驗方法，是有關藥物安全性及有效性的重要通用性質(zhì)控方法。在我國，《中國藥典》是強制性標準，是藥品生產(chǎn)經(jīng)營者的基本遵循，是藥品監(jiān)管的準繩。在我國申請上市和上市后藥品均應遵守《中國藥典》收載的檢驗方法通則及相關技術要求。因此，ICH Q4 指導原則在中國的轉(zhuǎn)化實施，需對《中國藥典》與ICH Q4B 所涉方法的制定、標準適用性以及實施后對上市產(chǎn)品的影響等方面進行全面分析和評估，穩(wěn)步推進我國藥典相關方法逐步與ICH Q4B 的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一。

二、差異對比和分析評估

以下就《中國藥典》和ICH Q4B 收載的15 個檢測方法進行全面比對， 列出兩者之間的主要差異，并對存在差異對標準協(xié)調(diào)的影響進行評估（表2）。

表2 Ch.P 與ICH Q4B 檢驗方法差異對比

續(xù)表

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歷版《中國藥典》制修訂過程中，始終注重與國外藥典收載檢測方法的方法學比對研究，加強與國際通用檢測方法的統(tǒng)一。通過對15 個檢測方法的差異對比和分析評估可以看出，《中國藥典》與ICH Q4B 相關檢測方法的技術應用和檢測要求整體趨于一致。其中，非無菌產(chǎn)品微生物計數(shù)法、控制菌檢查法、原料藥及其制劑的判定標準、無菌檢查法、細菌內(nèi)毒素檢查法和片劑脆碎度檢查法的技術要求基本一致。對于非無菌產(chǎn)品微生物計數(shù)法和控制菌檢查法，盡管研究認為《中國藥典》與ICH 規(guī)定所用的菌種CMCC 和ATCC 高度同源，但仍需通過相應的檢測方法進一步評估和確證其一致性，并實現(xiàn)檢驗用控制菌互認和互換。篩分法、聚丙烯酰胺凝膠電泳法、毛細管電泳法、注射劑裝量檢查法、不溶性微粒檢查法、崩解時限檢查法在檢測技術參數(shù)要求和結(jié)果判定有所差別，需要通過方法之間的檢測差異比對，進一步評估檢驗設置參數(shù)的不同對檢驗結(jié)果的影響。溶出度與釋放度測定法中籃法、槳法基本一致，結(jié)果判定要求稍有差異，《中國藥典》2020年版擬增訂流池法，該法在制定時參照了ICH Q4B 的指南，原則上與之保持一致。含量均勻度檢查法具有基本相同的總體結(jié)構(gòu)，但結(jié)果判定的計算判別式與統(tǒng)計學參數(shù)完全不同，需系統(tǒng)性地調(diào)整。熾灼殘渣檢查法的最大差異在于熾灼溫度的設定，《中國藥典》規(guī)定為700～800 ℃，ICH 規(guī)定為600℃±50℃，如要實現(xiàn)標準的統(tǒng)一而變更現(xiàn)有《中國藥典》熾灼溫度，勢必將影響已上市藥品標準的適用性。

三、協(xié)調(diào)策略

隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化，作為保障藥品安全有效性的質(zhì)量標準和控制方法，進行國際協(xié)調(diào)顯得尤為重要，也是未來藥品質(zhì)量控制發(fā)展的必然趨勢。《中國藥典》標準在逐步提升的過程中，不斷采納和借鑒國際成熟的藥品標準的成果和經(jīng)驗，同時，通過方法學驗證和標準適用性研究不斷推進我國藥品檢驗方法與國際的協(xié)調(diào)和統(tǒng)一。ICH Q4 指南的轉(zhuǎn)化實施應基于《中國藥典》在國家藥品標準中的法定地位，不同歷史時期上市產(chǎn)品的適用性，我國已經(jīng)形成的藥品標準、產(chǎn)品的類別以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀。根據(jù)ICH Q4A 藥典協(xié)調(diào)的原則，借鑒各國藥監(jiān)機構(gòu)轉(zhuǎn)化實施ICH Q4指導原則的經(jīng)驗，研究制定我國ICH Q4B 相關指南轉(zhuǎn)化實施的方法策略。

（一）直接采納

對于《中國藥典》尚未收載的ICH Q4B 方法，如溶出度檢查法中擬收載的流池法以及堆密度和振實密度測定法，在我國藥典標準制修訂時，參照ICH 的相關要求進行方法學驗證研究，通過直接轉(zhuǎn)化收載的方式納入藥典標準，實現(xiàn)ICH Q4B 指導原則直接轉(zhuǎn)化實施。

（二）文字規(guī)范

對于文字表述存在差異但沒有本質(zhì)差異的檢測方法，在產(chǎn)生表述歧義的情況下，可結(jié)合Q4B相關內(nèi)容進行規(guī)范。

（三）研究轉(zhuǎn)化

對于相關參數(shù)、檢驗結(jié)果判定方面存在差異的檢測方法，可開展方法比對研究，組織藥品檢定機構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)開展更廣泛的驗證工作，并對上市后產(chǎn)品的適用性進行全面的評估，積累相關數(shù)據(jù)，待成熟后進行方法的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。

（四）標注差異

美國、歐洲、日本藥典在實施ICH Q4B 程中，對于難以統(tǒng)一的部分內(nèi)容仍執(zhí)行了本國藥典的相關要求，另外，各國藥典對已經(jīng)協(xié)調(diào)后的檢驗方法更新的內(nèi)容無法統(tǒng)一的，通過在內(nèi)容項加注標識作為提示?！睹绹幍洹吠▌t編號在〈1000〉以上的，如SDS-聚丙烯酰胺凝膠色譜法〈1056〉、毛細管電泳法〈1063〉等均為指導原則，非強制執(zhí)行。因此， 我國在轉(zhuǎn)化實施過程中也可參考國際慣例，在整體協(xié)調(diào)的基礎上，對部分難以協(xié)調(diào)或者協(xié)調(diào)后對上市后產(chǎn)品影響較大的，可通過加注標識的方式加以區(qū)別。

ICH Q4 的實施關鍵在于使用各國藥典藥品檢驗方法進行結(jié)果判定時的“可互換性”。在遵循“可互換性”的前提下，各國藥典采納ICH Q4B 指導原則時都有著本國視角的特殊考慮，增加了方法補充性說明、注意事項和儀器校準部分，充實收載內(nèi)容。

（五）平行收載

可考慮建立多種方法并列收載藥典，分別適用于已上市產(chǎn)品和新批準上市的產(chǎn)品，針對已上市產(chǎn)品的標準協(xié)調(diào)可逐步過渡。

四、小結(jié)

ICH Q4 的實施關鍵在于使用各國藥典藥品檢驗方法進行結(jié)果判定時的“可互換性”。在遵循“可互換性”的前提下，各國藥典采納ICH Q4B 指導原則時都有著本國視角的特殊考慮，增加了方法補充性說明、注意事項和儀器校準部分，充實收載內(nèi)容。另外，正如《美國藥典》收載的部分方法為非強制執(zhí)行的指導性方法，對于ICH Q4 轉(zhuǎn)化和實施可保留一定的靈活性和選擇性。

ICH Q4A 特別強調(diào)，各國藥品監(jiān)管機構(gòu)應開展協(xié)調(diào)標準在本區(qū)域內(nèi)的適用性評估，得到普遍認可后方能接受和實施。從評估到穩(wěn)步實施通常需要5～15年的時間?？紤]到《中國藥典》轉(zhuǎn)化實施ICH Q4 指導原則過程中需開展大規(guī)模的試驗驗證研究，未經(jīng)歷史檢驗而修訂現(xiàn)有藥典檢驗方法可能導致的風險尚不明確，故建議ICH Q4 指導原則的轉(zhuǎn)化實施應兼顧國際協(xié)調(diào)和中國特色，盡量平穩(wěn)過渡，避免標準硬著陸所產(chǎn)生的不適用問題，給上市藥品質(zhì)量控制帶來不可預測的風險。

ICH Q4A 也提出了通過方法互換的方式，采取雙軌制，即在標準制定過程中，維持本國藥典檢驗方法的同時，通過方法學比對研究，滿足檢驗方法的可靠性和適用性，同時接受和認可ICH的檢測方法。通過與國際接軌或并軌的方式，采取更為靈活的標準管理執(zhí)行機制，實現(xiàn)《中國藥典》與ICH Q4B 檢驗方法的一定程度范圍的互認，也不失為ICH Q4 轉(zhuǎn)化實施的有效策略。