史文秀 葉曉芬 蔡映云 呂遷洲

摘 要 目的：分析電解質(zhì)紊亂與藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性，優(yōu)化藥物治療方案。方法：通過對1例肺部感染伴咯血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及干預(yù)，分析在治療過程中出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂的原因，探討低鈉血癥、低鉀血癥與卡泊芬凈、垂體后葉素、復(fù)方甘草酸苷之間的關(guān)系，綜合評估給予合理建議。結(jié)果：經(jīng)過補(bǔ)鈉、補(bǔ)鉀治療后，患者低鈉血癥得到糾正，但血鉀仍持續(xù)下降；停用復(fù)方甘草酸苷后，低鉀血癥糾正。結(jié)論：臨床工作中要重視藥物引起的電解質(zhì)紊亂，如復(fù)方甘草酸苷引起的難以糾正低鉀血癥、垂體后葉素引起的低鈉血癥，密切監(jiān)測電解質(zhì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，綜合分析評估給予針對性的處理措施。

關(guān)鍵詞 垂體后葉素 復(fù)方甘草酸苷 電解質(zhì)紊亂 不良反應(yīng)

中圖分類號：R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）01-0052-04

Clinical pharmacists participate in the treatment of a patient with pulmonary infection complicated with hemoptysis and electrolyte imbalance

SHI Wenxiu1*， YE Xiaofen2**， CAI Yingyun2， LYU Qianzhou2

（1. Pharmacy Intravenous Admixture Services， the First Hospital affiliated to Harbin Medical University， Harbin 150001， China； 2. Division of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the correlation between electrolyte disturbance and adverse drug reactions and to optimize drug treatment regimen. Methods： The causes of electrolyte disturbance in the course of treatment were analyzed by pharmaceutical care and intervention of a patient with pulmonary infection and hemoptysis and the relationship between hyponatremia， hypokalemia and caspofungin， vasopressin or compound glycyrrhizin was discussed. The reasonable advice was given after comprehensive assessment. Results： After sodium and potassium supplementation， the patients hyponatremia was corrected， but the serum potassium still continued to decline， while hypokalemia was corrected after the withdrawal of the compound glycyrrhizin. Conclusions： In clinical practice， it is necessary to pay attention to the electrolytes disorder caused by drugs， such as hyponatremia caused by vasopressin and hypokalemia by compound glycyrrhizin， which is difficult to be corrected. The electrolytes should be closely monitored to reduce the occurrence of adverse drug reactions. The counter measures should be adopted after comprehensive analysis and evaluation.

KEy WORDS vasopressin； compound glycyrrhizin； electrolyte disorder； adverse reactions

電解質(zhì)紊亂是指任何原因引起人體體液內(nèi)電解質(zhì)的量、組成或分布的異常，并由此而導(dǎo)致的生理紊亂[1]。疾病和藥物均可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，去除這些誘發(fā)因素是及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂的關(guān)鍵。本文介紹1例肺部感染、肺曲霉菌病伴咯血的患者，在治療期間出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂的病例，探討引起電解質(zhì)紊亂的原因以及調(diào)整治療方案的建議。

1 病史摘要

患者，男性，52歲。身高1.60 m，體重35 kg。因“咳嗽、咳血、發(fā)熱1月余”入院。1月前，患者受涼后出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、咳痰，起初為黃黏痰，起病1 d后逐漸痰中帶血，為棕紅色血痰，每日5～6次，伴有發(fā)熱，體溫最高39 ℃。外院先后予左氧氟沙星0.5 g qd+頭孢他啶2 g bid ivgtt 5 d、哌拉西林他唑巴坦治療4.5 g bid ivgtt 11 d抗細(xì)菌治療效果不佳。支氣管鏡檢查：右肺上葉支氣管炎癥性改變，灌洗液GM 2.4（+），痰培養(yǎng)示黑曲霉。靜脈給予伏立康唑200 mg后出現(xiàn)全身瘙癢伴紅色皮疹，予停藥、止癢、抗過敏治療，癥狀緩解。10 d后予米卡芬凈抗真菌治療，3 d后患者咳嗽、咳血、發(fā)熱癥狀無明顯改善。復(fù)查胸部CT示右肺病灶較前明顯進(jìn)展，為進(jìn)一步診治來我院治療。在轉(zhuǎn)院途中咯血2次，每次100～150 ml，遂收入我院急診ICU。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）10.45×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N）87.5%；肝功能：總蛋白（TP）61 g/L，白蛋白（ALB）29 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）68 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）57 U/L；凝血功能：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.08，纖維蛋白原（FIB）6.72 g/L；D-二聚體1.84 mg/L；C-反應(yīng)蛋白（CRP）90 mg/L。急診予抑酸、止血、莫西沙星抗感染治療。次日收入病房。1月內(nèi)患者體重減輕5 kg。

患者既往有強(qiáng)直性脊柱炎20余年，具體治療不詳。近3年曾口服“沙利度胺”，每日1粒（劑型規(guī)格不詳），近半年停服。否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史，無煙酒不良嗜好，無食物過敏史，有伏立康唑過敏史。

體格檢查：體溫37.8 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓112/76 mmHg。患者神志清晰，應(yīng)答流暢，查體合作。雙肺叩診清音，聽診左肺呼吸音粗，右肺呼吸音較低，可聞及少量濕啰音。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī) 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.63×1012/L，血紅蛋白（Hb）110 g/L，WBC 13.14×109/L，N 85.1%；肝功能 ALB 28 g/L，ALT 64 U/L，AST 47 U/L；血電解質(zhì) 鈉132 mmol/L，鉀4.3 mmol/L，氯93 mmol/L；尿常規(guī)及腎功能正常；CRP 90.5 mg/L；紅細(xì)胞沉降率（ESR）：73 mm/h；凝血功能 FIB 5.28 g/L；D-二聚體1.18 mg/L。

入院診斷：肺部感染；肺曲霉菌??；強(qiáng)直性脊柱炎。

2 治療經(jīng)過

初始治療方案：①卡泊芬凈50 mg（首劑75 mg）qd ivgtt；②美羅培南1 g q8h ivgtt；③止血芳酸0.4 g+止血敏2 g qd ivgtt；④人血白蛋白10 g qd ivgtt。

入院第5天，患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰、痰血較前好轉(zhuǎn)，痰中帶少量血，痰較黏不易咳出。入院第8天晚患者咳嗽加重，并間斷咯血痰，初為粉紅色黏痰，隨后逐漸轉(zhuǎn)為鮮紅色血痰，易咳出，共約40 ml。查肝功能：ALT 64 U/L、AST 51 U/L。增加止血及保肝治療：①垂體后葉素36 IU緩慢持續(xù)靜滴；②還原型谷胱甘肽1.8 g qd ivgtt；③復(fù)方甘草酸苷注射液60 ml qd ivgtt。

入院第13天，患者仍咳鮮紅色血痰，食欲不振、納差、疲乏、軟弱無力。查血電解質(zhì)：鈉117 mmol/L，鉀3.0 mmol/L，氯72 mmol/L；遂予補(bǔ)鉀補(bǔ)鈉治療。入院第20天，患者仍間斷咯暗紅色鮮血，偶有鮮紅色，無發(fā)熱，無惡心、嘔吐，仍有疲乏無力。查血電解質(zhì)：鈉128 mmol/L，鉀2.5 mmol/L，氯88 mmol/L；肝功能ALT、AST均在正常值范圍。持續(xù)補(bǔ)鉀補(bǔ)鈉治療7 d，但電解質(zhì)紊亂未糾正，血鉀進(jìn)一步下降，臨床藥師考慮復(fù)方甘草酸苷長期大量使用會(huì)引起難以糾正的低血鉀，目前患者肝功能已恢復(fù)正常，建議停用。醫(yī)師采納建議，停用復(fù)方甘草酸苷，繼續(xù)補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈉治療。入院第22天，血電解質(zhì)均恢復(fù)至正常范圍，隨后每隔1 d復(fù)查血電解質(zhì)，未再出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂?；颊哂?1月28日出院，共住院41 d。患者入院24 d主要用藥及血電解質(zhì)指標(biāo)變化見圖1。

3 藥師分析

3.1 電解質(zhì)紊亂的原因分析

3.1.1 疾病因素

本例患者在治療過程發(fā)生電解質(zhì)紊亂首先考慮是否與疾病相關(guān)，肺部感染伴發(fā)熱，患者納差、食欲不振，電解質(zhì)攝入減少，可能出現(xiàn)低鉀低鈉的可能；同時(shí)患者咳嗽咳痰，痰量較多，每天40～50 ml，多次咯血，最大咯血量達(dá)150 ml，咯血也可引起體內(nèi)電解質(zhì)的丟失；再者患者體重35 kg，發(fā)病1個(gè)月，體重下降5 kg，營養(yǎng)不良，機(jī)體細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解消耗，細(xì)胞內(nèi)滲透壓降低，水由細(xì)胞內(nèi)移向下細(xì)胞外，可引起消耗性低鈉血癥。但患者從入院到10月26日，血鈉略低于正常值范圍，血鉀均在正常值范圍內(nèi)，表明疾病狀態(tài)并非引起電解質(zhì)失衡的主要原因。

3.1.2 藥物因素

本例患者發(fā)生電解質(zhì)紊亂主要表現(xiàn)為低鈉血癥、低鉀血癥。臨床上診斷低鈉、低鉀血癥的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)分別是：血清鈉<130 mmol/L、血清鉀<3.5 mmol/L[1]。利尿劑、抗感染藥物、皮質(zhì)激素等均可誘發(fā)藥源性低鉀血癥[2-3]，腦垂體后葉素及其類似物、5-羥色胺再攝取抑制劑、卡馬西平等可引起藥源性低鈉血癥[4]。結(jié)合患者入院期間使用的藥物及電解質(zhì)紊亂發(fā)生的時(shí)間，考慮可能與卡泊芬凈、垂體后葉素、復(fù)方甘草酸苷相關(guān)?？墒悄膫€(gè)藥物可能性最大？首先應(yīng)停用哪個(gè)藥物？

我們逐個(gè)分析藥物與電解質(zhì)紊亂的相關(guān)性：①卡泊芬凈：常見不良反應(yīng)有腹瀉、惡心和嘔吐、過敏反應(yīng)、低血鉀、肝酶升高等[5]。幾個(gè)關(guān)于卡泊芬凈治療肺部真菌病研究中，發(fā)生低鉀血癥例數(shù)分別為4/32、13/20、4/21[6-8]，療程3～20 d，平均15 d，積極補(bǔ)鉀治療后低鉀血癥可及時(shí)糾正。本例患者在入院第13天查電解質(zhì)發(fā)現(xiàn)低鉀血癥，符合不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間相關(guān)性，并且該不良反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型，但是由于患者持續(xù)咯血、肺曲霉菌感染未能有效控制，既往有伏立康唑藥物過敏史，不能停用卡泊芬凈治療來判斷是否是該藥引起的低鉀血癥。同時(shí)患者出現(xiàn)的低鉀血癥通過補(bǔ)鉀治療并未糾正，于文獻(xiàn)報(bào)道卡泊芬凈相關(guān)性低鉀不符，綜合評估后認(rèn)為卡泊芬凈不是該患者電解質(zhì)紊亂的主要原因，可繼續(xù)使用。②垂體后葉素：主要成分為抗利尿激素和催產(chǎn)素，抗利尿激素直接作用于血管平滑肌V1受體，發(fā)揮止血作用，同時(shí)也與集合管上皮和髓質(zhì)內(nèi)的V2受體結(jié)合，發(fā)揮抗利尿作用。常見不良反應(yīng)如血壓升高、腹痛、心悸、胸悶等，近年來垂體后葉素引起低鈉血癥報(bào)道逐漸增多。一篇報(bào)道733例咯血患者使用垂體后葉素后，低鈉血癥發(fā)生率為56.62%[9]，有臨床報(bào)道垂體后葉素致電解質(zhì)紊亂，通常發(fā)生在使用的第2～5 d，平均為2.96 d[10]。本例患者在使用垂體后葉素第5天，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥，符合上述報(bào)道該不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間?？紤]是因?yàn)檠獫{抗利尿激素濃度增高使遠(yuǎn)端腎小管及集合管回吸收水增加，導(dǎo)致水潴留，引起稀釋性低鈉血癥。但患者仍有間斷咯血，給予積極補(bǔ)鈉后，血鈉有所上升，暫未停用垂體后葉素。③復(fù)方甘草酸苷：常見不良反應(yīng)為休克、過敏樣癥狀、假性醛固酮癥等。復(fù)方甘草酸苷的主要活性物質(zhì)甘草酸，在體內(nèi)被葡萄糖苷酶水解為甘草次酸，甘草次酸與去氧皮質(zhì)酮具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與肝臟△4-5b-還原酶親和力強(qiáng)，可抑制醛固酮的滅活，誘發(fā)假性醛固酮增多癥[11]，從而影響水、電解質(zhì)代謝，促進(jìn)了水鈉潴留，排鉀作用增強(qiáng)，因而引起血鉀降低、血壓升高及浮腫等許多癥狀[12]。說明書中提到增大藥量或長期連續(xù)使用，可增加低鉀血癥發(fā)生率（血鉀值降低發(fā)生率為0.29%），并可能出現(xiàn)重度低鉀血癥。且復(fù)方甘草酸苷導(dǎo)致的低鉀血癥很難通過補(bǔ)鉀得到糾正，一般需要停用該藥。本例患者使用復(fù)方甘草酸苷第5天出現(xiàn)低鉀血癥，積極補(bǔ)鉀治療7 d血鉀未能及時(shí)糾正，并呈持續(xù)下降趨勢。比較符合復(fù)方甘草酸苷引起的低鉀血癥不良反應(yīng)。

結(jié)合以上的分析，藥師認(rèn)為患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂其主要原因是藥物因素，復(fù)方甘草酸苷很可能引起難以糾正的低鉀血癥，垂體后葉素也可能導(dǎo)致低鈉血癥。綜合病情考慮，卡泊芬凈抗真菌治療療程不足，暫不能停用。患者咯血癥狀較前減輕，垂體后葉素可酌情減量，但不能立刻停用。復(fù)方甘草酸苷因肝功能已恢復(fù)正常，可停用。最后，藥師給出的建議是停用復(fù)方甘草酸苷，繼續(xù)每日口服補(bǔ)鉀治療。除此之外，患者自身身體、疾病狀況也不能被忽略，需要給予積極的支持治療。

3.2 體會(huì)

藥物既能糾正電解質(zhì)紊亂，也能引起電解質(zhì)紊亂，特別是重癥患者，有時(shí)候電解質(zhì)紊亂可與藥物使用密切相關(guān)，臨床工作中需要重視藥物引起的電解質(zhì)紊亂。通過對本病例的分析和監(jiān)護(hù)，臨床藥師關(guān)注藥物對電解質(zhì)的影響，如復(fù)方甘草酸苷引起的難以糾正的低鉀血癥、垂體后葉素引起的低鈉血癥。并充分評估治療矛盾，給予醫(yī)生停藥建議，最后患者電解質(zhì)紊亂得以糾正。

參考文獻(xiàn)

[1] 蔡柏薔， 李龍蕓. 協(xié)和呼吸病學(xué)[M]. 2版. 北京： 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社， 2010： 127-128.

[2] 陳慧君， 朱齊兵. 60例藥源性低鉀血癥文獻(xiàn)分析[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2009， 29（10）： 862-863.

[3] 吳曉平， 阿依古麗·玉努斯，劉軍. 108例藥源性低鉀血癥文獻(xiàn)分析[J]. 臨床合理用藥， 2014， 7（1）： 91.

[4] 雷招寶. 藥源性低鈉血癥及其防治[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志，2002（4）： 233-234.

[5] 斯威曼 SC. 馬丁代爾藥物大典[M]. 李大魁， 金有豫， 湯光，等譯. 2版. 北京： 化學(xué)工業(yè)出版社， 2013， 9： 503.

[6] 趙慧瑾， 錢櫻， 陳麗， 等. 卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療血液疾病合并真菌感染32例臨床觀察[J]. 內(nèi)科理論與實(shí)踐， 2011， 6（6）： 435-438.

[7] 楊華， 黃文榮， 王書紅， 等. 卡泊芬凈治療惡性血液病患者化療或移植過程中肺真菌感染臨床研究[J]. 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)， 2010， 31（11）： 1063-1064.

[8] 鄭海燕， 安冬月， 金文姬. 卡泊芬凈治療危重病人侵襲性真菌感染的療效與護(hù)理[J]. 海峽藥學(xué)， 2009， 21（6）： 170-171.

[9] 席楠， 郭夢園， 崔向麗， 等. 733例咯血患者垂體后葉素致低鈉血癥文獻(xiàn)分析[J]. 臨床藥物治療雜志， 2017， 15（4）： 61-64.

[10] 江苔， 楊仁輝， 馮元鳳， 等. 垂體后葉素治療大咯血致電解質(zhì)紊亂20例臨床分析[J]. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志， 2015， 35（増1）： 44-45.

[11] 宋亞紅， 蔣劍敏. 復(fù)方甘草酸苷致假性醛固酮增多癥的防范與措施[J]. 北方藥學(xué)， 2015， 12（11）： 24-25.

[12] 姜霞. 復(fù)方甘草酸苷致低鉀血癥1例[J]. 實(shí)用醫(yī)藥雜志， 2011， 28（11）： 1051.