王雨寧 郭曄堃 鐘靜芬

摘 要 已有甾體類醛固酮受體拮抗劑即螺內酯和依普利酮上市，但是兩者均存在一定不足。非甾體的小分子化合物作為新一代的醛固酮受體拮抗劑，finerenone、esaxerenone等都已進入臨床階段，特別是finerenone，基礎研究和臨床研究顯示出較優(yōu)的安全性和有效性，在降低高鉀血癥和腎功能損傷方面具有獨特的優(yōu)勢。此外，從醛固酮生物合成途徑入手，靶標醛固酮生物合成過程中的關鍵酶即醛固酮合酶（CYP11B2），開發(fā)選擇性的CYP11B2抑制劑也是當前研究的熱點。

關鍵詞 醛固酮 醛固酮受體 醛固酮合酶 抑制劑

中圖分類號：R962 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）01-0056-06

Research progress in aldosterone receptor antagonists and aldosterone synthase inhibitors

WANG Yuning*， GUO Yekun**， ZHONG Jingfen

（China State Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Although aldosterone receptor antagonists， such as spironolactone and eplerenone， are available， there still exist some disadvantages. Non-steroidal small molecules have been taken as a novel generation for aldosterone receptor antagonists. Finerenone and esaxerenone are all in clinical trial stage at present， especially for finerenone， its excellent safety and effectiveness have been verified by the basic and clinical studies， which has a unique advantage in lower hyperkalemia and renal injury. In addition， it was found that aldosterone synthase （CYP11B2） is the key one for aldosterone biosynthesis from the perspective of the aldosterone biosynthesis pathway. Nowadays， the development of selective CYP11B2 inhibitors is also a research hotspot.

KEy WORDS aldosterone； aldosterone receptor； aldosterone synthase； inhibitor

1 醛固酮的生理病理作用

人類腎上腺皮質球狀帶區(qū)域分泌有鹽皮質激素，醛固酮是一種鹽皮質激素，能促進腎遠曲小管對鈉離子、氯離子的重吸收和增加鉀離子、氫離子的排出，具有明顯的潴鈉排鉀的作用。醛固酮可以通過提升腎遠曲小管對鈉離子的重吸收來調控血壓。在正常生理條件下，醛固酮的分泌受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）調節(jié)，另外心血管獨立存在的醛固酮形成系統(tǒng)也可以使醛固酮以自分泌和旁分泌的形式在局部發(fā)揮作用。

醛固酮水平過高會造成心肌及血管間質纖維化，導致心室重構，血管壁增厚，大動脈順應性降低，心臟功能惡化，使組織傳導不均一，引發(fā)心律失常[1]。醛固酮還可以阻斷心肌細胞對兒茶酚胺的攝取，使細胞外兒茶酚胺增加，加重心肌缺血[2]。有研究表明醛固酮含量過高時會誘發(fā)白細胞浸潤并會造成冠狀動脈損傷以及心肌缺血性壞死。有研究顯示，心肌梗死的表達和進程會促進炎癥因子骨調素（OPN）、單核細胞趨化因子（MCP-1）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）對醛固酮的應答從而引起血管炎癥[3]。

2 醛固酮受體拮抗劑的應用

競爭性阻斷醛固酮與受體結合，即拮抗醛固酮對Na+的重吸收和K+的排出，使Na+、水排出增多，尿量增加，K+排出減少，起到潴鉀利尿的作用。目前，已有臨床試驗證實血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEIs）或血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）與醛固酮受體阻斷劑聯(lián)合治療降壓效果更明顯，特別是針對頑固性高血壓的治療。此外，長期使用ACEIs或ARBs之后，會出現(xiàn)醛固酮水平升高甚至超過治療前水平的情況，此時醛固酮受體拮抗劑可以拮抗醛固酮水平過高而對心臟結構和功能的不良作用，因此目前更提倡ACEIs或ARBs聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑治療高血壓與心力衰竭。

3 醛固酮合酶（CYP11B2）抑制劑的治療機制

病理狀態(tài)下，醛固酮水平意外升高，加之長期使用ACEIs或ARBs會造成血管緊張素Ⅰ含量反饋性地增加，從而其通過旁路合成血管緊張素Ⅱ，進而刺激醛固酮的分泌，我們設想可以從源頭上減少醛固酮的合成從而減弱醛固酮效應。

CYP11B2是一種線粒體細胞色素，催化醛固酮生物合成途徑的最后三步，其還有另一種同工酶即11β-羥化酶（CYP11B1），兩者的同源序列高達93%[4]，且都分布在腎上腺皮質區(qū)。CYP11B1（圖1）、CYP11B2（圖1）分別是參與皮質醇和醛固酮的生物合成最后環(huán)節(jié)中的關鍵酶，抑制CYP11B1可以作為一種治療與皮質醇水平意外升高相關疾病的途徑，例如庫欣綜合征、代謝疾病和傷口延遲愈合[5]。CYP11B2是醛固酮生物合成過程中的關鍵酶，抑制CYP11B2是治療充血性心力衰竭、心肌纖維化和特定形式高血壓的潛在方案[6]。

4 醛固酮受體拮抗劑

4.1 甾體類

4.1.1 螺內酯

螺內酯（1）（圖2）于1960年上市批準作為利尿劑用于水腫、原發(fā)性醛固酮癥和原發(fā)性高血壓患者的治療。隨后又有臨床試驗數(shù)據(jù)顯示螺內酯用于嚴重心力衰竭患者可以顯著降低總死亡率、心臟病死亡率、心力衰竭惡化致死率、猝死率以及心力衰竭惡化住院率[7]。但是由于其會在一定程度上結合雄激素受體和黃體酮受體從而分別導致男子女性型乳房和女子月經不調，另外其對腎損傷病人會引發(fā)高鉀血癥的潛在生命危險。

4.1.2 依普利酮

與螺內酯不同的是，依普利酮（2）（圖2）在9，11位以環(huán)氧基取代，7位以甲氧甲酰基取代，是一類全新的醛固酮受體拮抗劑，這種環(huán)氧結構的修飾使得這個化合物呈現(xiàn)凹面的立體結構，因而它能選擇性地阻滯鹽皮質激素受體而對糖皮質激素受體和孕酮或雄激素受體無明顯影響[8]。該藥物半衰期較長，每日口服一次就可有效地控制高血壓，減輕心、腦和腎等靶器官的損害，改善2型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用發(fā)生率除了血鉀水平升高外與安慰劑相似，耐受良好。另外，依普利酮還可以提高左心室功能紊亂（射血分數(shù)≤40%）患者的生存質量，臨床試驗數(shù)據(jù)顯示對急性心肌梗死后心力衰竭的治療，和標準治療藥物聯(lián)合使用可以使治療組總死亡率降低15%，證明該藥物可以用于急性心肌梗死后心力衰竭的治療[9]。

4.2 非甾體類

對于心力衰竭的治療，在1980年之后逐漸由利尿劑和強心苷類轉化至神經體液調節(jié)藥物，例如ACEIs、b受體阻斷劑和醛固酮受體拮抗劑[10]。螺內酯是第一個上市的醛固酮受體拮抗劑，但是服用螺內酯特別是結合ACEI使用有一個潛在危害就是會誘發(fā)具有生命隱患的高鉀血癥[11]，腎功能損傷或者存在高鉀血癥的患者不適合使用螺內酯和依普利酮。最受關注的是螺內酯對鹽皮質激素受體活性較高但是選擇性太低，而依普利酮選擇性較高但是對鹽皮質激素受體的活性太低，我們寄希望于同時具有高選擇性和高活性的并且安全性更高的醛固酮受體拮抗劑。我們在此介紹已經進入臨床階段的三個在研化合物，apararenone（3）、finerenone（4）、esaxerenone（5）（圖2）。

4.2.1 apararenone （MT-3995）

aparareone是由日本田邊三菱制藥開發(fā)的非甾體類選擇性拮抗鹽皮質激素的藥物，目前其正在東歐和日本進行用于治療糖尿病腎病的二期臨床試驗以及在日本進行用于治療非酒精性脂肪肝炎的二期臨床試驗[12]，前期開發(fā)用于高血壓適應證的治療已經終止。

4.2.2 finerenone（BAY 94-8862）

4.2.2.1 臨床前研究

由于Ca2+通道阻斷劑二氫吡啶類化合物在體外具有抗鹽皮質激素受體的良好活性[13]，對其結構修飾可得到類似物二氫萘啶化合物finerenone。在以細胞為基礎的甾體激素受體轉錄活性試驗中，主要比較螺內酯、依普利酮和finerenone的活性和選擇性（表1），結果表明finerenone拮抗鹽皮質激素受體活性要強于螺內酯和依普利酮，選擇性要高于螺內酯[14]。

在去氧皮質酮醋酸鹽大鼠高血壓模型中，finrenone在10 mg/kg的劑量下表現(xiàn)出降低收縮壓的活性，并且收縮壓要低于在100 mg/kg的劑量下的依普利酮組。在高壓誘導的心力衰竭模型中，采用finerenone治療抑制心肌肥厚的活性大于依普利酮[15]。

4.2.2.2 臨床研究

finerenone與螺內酯和依普利酮不同之處在于它有均衡的組織分布，大鼠模型中結果顯示其在心臟、腎分布幾乎相等[16]。在慢性心力衰竭和輕度或中度慢性腎病的患者中開展的用于評價finerenone的安全性和耐受性臨床試驗中，finerenone各劑量組血液中鉀離子水平升高為0.04～0.30 mmol/L，而螺內酯為0.45 mmol/L，并且finerenone劑量組中高鉀血癥和腎功能損傷發(fā)生率更低。finerenone降低B型利鈉肽、腦鈉肽和蛋白尿水平與螺內酯相當[17]。

在接受過ACE抑制劑或者血管緊張素受體抑制劑的糖尿病腎病患者中進行的隨機臨床試驗，用于評價不同劑量下finerenone降低患者蛋白尿的安全性和有效性，結果顯示，finerenone呈濃度相關性降低白蛋白-肌酸酐比率，如果以安慰劑組結果為基線1，finerenone在劑量為7.5，10，15和 20 mg/d下尿白蛋白與肌酐比值（UACR）水平下降分別為0.79，0.76，0.67和0.62，并且在安慰劑和10 mg/d的劑量組中沒有發(fā)生由于高鉀血癥引起的終止試驗案例[18]。

在惡化的慢性心力衰竭和糖尿病或腎病患者中開展的對比finerenone和依普利酮療效的臨床試驗中，依普利酮組中降低腦鈉肽水平超過30%的患者數(shù)占37.2%，finerenone劑量為2.5～5、5～10、7.5～15、10～20和15～20 mg組結果分別為30.9%、32.5%、37.3%、38.8%和34.2%。另外，finerenone劑量為10～20 mg的組別中，各項原因造成的死亡、心血管住院率以及緊急情況住院率最低[19]。此次臨床試驗顯示出10～20 mg的劑量下，無論是安全性還是有效性都是對患者最有保障的，這為以后展開更大規(guī)模的臨床試驗提供數(shù)據(jù)支撐。

在評價finerenone對糖尿病腎病患者隱匿性高血壓和夜間高壓療效的隨機試驗中，10 mg和20 mg劑量組降低隱匿性高壓為正常值的患者比例分別為60%和66.7%，而安慰劑組結果是40%，兩個劑量組降低夜間高壓為正常值的患者比例為37.5%，安慰劑組結果為0%。另外，夜間高壓患者在服用10 mg、20 mg finerenone后夜間高壓下降值分別為9.5 mmHg和12.0 mmHg，安慰劑組夜間高壓減少值只有2.9 mmHg[20]。

4.2.3 esaxerenone（CS-3150）

4.2.3.1 臨床前研究

在報告基因試驗中，esaxerenone抑制人類鹽皮質激素受體轉錄活性的IC50值是3.7 nmol/L，螺內酯和依普利酮的IC50值分別是66 nmol/L和970 nmol/L，esaxerenone的活性優(yōu)于螺內酯和依普利酮，而且即便在5 mmol/L的濃度下，esaxerenone也并沒有呈現(xiàn)出抑制糖皮質激素受體、雄激素受體和孕酮受體的活性[21]（表2）。

在放射性配體結合試驗中，esaxerenone呈濃度相關性抑制放射性配體3H-醛固酮與鹽皮質激素受體的結合，IC50值為9.4 nmol/L，而螺內酯和依普利酮分別是36 nmol/L和713 nmol/L，esaxerenone與鹽皮質激素受體的親和性是螺內酯的4倍，是依普利酮的76倍。另外，僅在esaxerenone濃度為10 mmol/L時，糖皮質激素受體、雄激素受體和孕酮受體才表現(xiàn)出輕微抑制性，這項研究表明esaxerenone對鹽皮質激素受體的親和性要比其它三種受體高出1 000倍[21]（表3）。

在去氧皮質酮醋酸鹽小鼠高血壓模型中，esaxerenone在3 mg/kg的劑量下就可以顯著降低心臟收縮壓，但是螺內酯和依普利酮在30 mg/kg的劑量下都無法達到此類效應，esaxerenone抗高血壓的活性優(yōu)于螺內酯和依普利酮[21]。

esaxerenone可以抑制高鹽飲食誘發(fā)的蛋白尿和腎肥大[22]。對腎臟的組織病理學檢查表明其可以顯著減緩腎小球硬化癥、腎小管損傷和腎小管間質纖維化。另外有研究表明esaxerenone可以抑制左心室肥大以及降低腦血漿利鈉肽水平[23]。

4.2.3.2 臨床研究

2015年2月，第一三共宣布其要開展兩項二期臨床試驗：在日本用于2型糖尿病患者和微蛋白尿患者的關于esaxerenone的劑量范圍研究和日本高血壓患者身上服用esaxerenone的有效性和安全性研究。2016年9月，另外一項關于評價esaxerenone用于治療原發(fā)性高血壓的重要三期臨床試驗宣布正在進行中，其主要目的就是為了說明其抗高血壓的效應不亞于依普利酮。

5 醛固酮合酶抑制劑

螺內酯和依普利酮的各項臨床試驗顯示，醛固酮受體拮抗劑可以降低充血性心力衰竭和急性后期心肌梗死患者的致死率[24]。但研究也顯示，藥物對醛固酮受體的拮抗作用會使得血漿中醛固酮濃度上升以及醛固酮合成增加。另有研究表明鹽皮質激素受體拮抗劑無法拮抗獨立于受體的醛固酮的非基因組活性[25]。此外，鹽皮質激素受體拮抗劑存在另一缺陷是高鉀血癥，需對患者血鉀水平進行監(jiān)測。因此，直接抑制醛固酮生成的新化合物，逐漸成為這一領域研究的熱點。

5.1 先導化合物

非甾體芳香化酶抑制劑法曲唑的立體異構體FAD-286（6）（圖2）可以抑制人類重組CYP11B1（IC50=9.9 nmol/L）和CYP11B2（IC50=1.6 nmol/L）。在高表達人類腎素和血管緊張素原基因的大鼠（dTGR）模型中，F(xiàn)AD-286可以抑制CYP11B2，減少循環(huán)系統(tǒng)和心臟醛固酮水平并改善內皮細胞功能，減少心臟和腎靶器官損害[26]。

在FAD-286的基礎上進行結構改造又得到LCI-699（7）（圖2）。在14例原發(fā)性醛固酮增多癥患者中開展的概念驗證研究中，LCI-699劑量為0.5 mg和1.0 mg時可以顯著降低患者仰臥位血漿醛固酮濃度[27]。在dTGR中，LCI-699呈濃度相關性阻斷醛固酮的合成，阻止與血壓變化物無關的心臟和腎功能惡化從而延長壽命，依普利酮相也有類似作用但相對較弱[27]。

在0.5 mg劑量下，LCI-699可以選擇性地抑制醛固酮的合成，且不影響皮質醇的合成，但當劑量大于1 mg時，對CYP11B2的選擇性就會明顯下降[28]。

5.2 其它雜環(huán)衍生物

5.2.1 苯并吡唑衍生物

Whitehead等[29]認識到CYP11B2抑制劑除了應具有良好的抑制活性外對CYP11B1的選擇性亦很重要。研究小組以吡啶環(huán)取代原有的苯環(huán)，設計并合成了一系列吡啶并咪唑化合物和苯并吡唑化合物。Hoyt等[30]發(fā)現(xiàn)化合物8（圖2）具有抑制CYP11B2的良好活性，其對CYP11B2和CYP11B1的IC50值分別是2.2 nmol/L和98 nmol/L，且相較于其它肝微粒體酶系選擇性較高。

5.2.2 嘧啶化合物

Meguro等[31]在化合物庫中成功篩選出化合物9（圖2），其具有對CYP11B2的高抑制活性，但是由于其對藥物相關代謝酶的抑制性以及較差的代謝穩(wěn)定性，對其進行結構改造，用羥甲基替代原來的磺?；纳拼x穩(wěn)定性，用嘧啶環(huán)替代吡啶環(huán)減輕對相關藥物代謝酶CYP3A4的抑制性，得到化合物10（圖2）和化合物11（圖2），后者在體外試驗中在納摩爾級濃度便可以抑制人類和嚙齒類動物CYP11B2，在呋塞米處理的獼猴模型中具有降低醛固酮的效應。

5.2.3 四氫異喹啉化合物

Martin等[32]發(fā)現(xiàn)新型四氫異喹啉化合物12（圖2）在具有良好的抑制人類和獼猴的醛固酮合酶的活性，并且在獼猴試驗中，CYP11B2/CYP11B1的選擇系數(shù)達到160，它可以呈濃度相關性顯著降低血漿中醛固酮水平，在ZSF1慢性腎疾病大鼠模型（由糖尿病肥胖大鼠和自發(fā)性高血壓心衰大鼠雜交產生）中，它還可以保護腎臟結構和功能。

6 討論

螺內酯和依普利酮分別被認為是第一代和第二代醛固酮受體拮抗劑，但是兩者在臨床上并不具有獨特的優(yōu)勢，finerenone在相關基礎研究和臨床研究中顯示出其高選擇性和對醛固酮受體的高親和力，并且展現(xiàn)出了較好的安全性，可用于嚴重腎功能損傷的患者，可減少高鉀血癥和腎功能損傷的危害。esaxerenone在相關基礎研究上顯示出其對醛固酮受體的高選擇性和親和力，其在臨床階段的治療效果還需要更多數(shù)據(jù)的支撐。

與醛固酮受體拮抗劑相比，醛固酮合酶抑制劑可以抑制ACEIs或者ARBs導致的醛固酮水平升高而引發(fā)的效應，也可以抑制靶器官中獨立于醛固酮受體或者依賴于受體的醛固酮效應。盡管醛固酮合酶抑制劑可以作為醛固酮受體拮抗劑之外的選擇，但是其最大的挑戰(zhàn)可能在于其要證實在高血壓、心力衰竭或者腎臟疾病方面具有更好的療效和耐受性。

參考文獻

[1] 王正， 沈娟， 宋慶橋. 慢性心力衰竭合并心律失常發(fā)病機制研究進展[J]. 中西醫(yī)結合心腦血管病雜志， 2012， 10（2）： 216-218.

[2] 魏順利， 谷新順， 姜春素， 等. 國產依普利酮對家兔急性心肌梗死后心功能的影響[J]. 河北醫(yī)藥， 2010， 32（22）： 3109-3111.

[3] Rocha R， Rudolph AE， Frierdich GE， et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart[J]. Am J Physiol-Heart C， 2002， 283（5）： H1802-H1810.

[4] Belkina NV， Lisurek M， Ivanov AS， et al. Modelling of three-dimensional structures of cytochromes P450 11B1 and 11B2[J]. J Inorg Biochem， 2001， 87（4）： 197-207.

[5] Zhu W， Chen Z， Li Q， et al. Inhibitors of 11β-hydroxylase（CYP11B1） for treating diseases related to excess cortisol[J]. Curr Med Chem， 2016， 23（6）： 623-633.

[6] Briet M， Schiffrin EL. Aldosterone： effects on the kidney and cardiovascular system[J]. Nat Rev Nephrol， 2010， 6（5）： 261-273.

[7] Pitt B， Zannad F， Remme WJ， et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure[J]. New Engl J Med， 1999， 341（10）： 709-717.

[8] Grob J， Boillaz M， Schmidlin J， et al. Steroidal， aldosterone antagonists： increased selectivity of 9α， 11-epoxy deriva-tives[J]. Helv Chim Acta， 1997， 80（2）： 566-585.

[9] Zannad F， McMurray JJV， Krum H， et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J]. New Engl J Med， 2011， 364（1）： 11-21.

[10] Hunt SA， American College of Cardiology； American Heart Association Task Force on Practice Guidelines （Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure）. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines （Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure）[J]. J Am Coll Cardiol， 2005， 46（6）： e1-e82.

[11] Berry C， McMurray JJV. Serious adverse events experienced by patients with chronic heart failure taking spironolactone[J/ OL]. Heart， 2001， 85（4）： e8. doi： 10.1136/heart.85.4.e8.

[12] Kolkhof P， B？rfacker L. 30 years of the mineralocorticoid receptor： mineralocorticoid receptor antagonists： 60 years of research and development[J/OL]. J Endocrinol， 2017， 234（1）： T125-T140. doi： 10.1530/JOE-16-0600.

[13] Ergueden JK， Kolkhof P， Sandner P， et al. Fluorenone 1，4，-dihydropyridin derivatives： WO 2005087740A1[P]. 2005-09-22.

[14] Pitt B， Filippatos G， Gheorghiade M， et al. Rationale and design of ARTS： a randomized， double‐blind study of BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease[J]. Eur J Heart Fail， 2012， 14（6）： 668-675.

[15] Grune J， Benz V， Brix S， et al. Steroidal and nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists cause differential cardiac gene expression in pressure overload-induced cardiac hypertrophy[J]. J Cardiovasc Pharm， 2016， 67（5）： 402-411.

[16] B？rfacker L， Kuhl A， Hillisch A， et al. Discovery of BAY 94-8862： a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases[J]. Chem Med Chem， 2012， 7（8）： 1385-1403.

[17] Pitt B， Kober L， Ponikowski P， et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease： a randomized， doubleblind trial[J]. Eur Heart J， 2013， 34（31）： 2453-2463.

[18] Bakris GL， Agarwal R， Chan JC， et al. Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy： a randomized clinical trial[J]. JAMA， 2015， 314（9）： 884-894.

[19] Filippatos G， Anker S D， B？hm M， et al. A randomized controlled study of finerenone vs. eplerenone in patients with worsening chronic heart failure and diabetes mellitus and/or chronic kidney disease[J]. Eur Heart J， 2016， 37（27）： 2105-2114.

[20] Ruilope LM， Nowack C， Bakris GL. Masked and nocturnal hypertension in the ARTS-DN ABPM sub-study with finerenone[J]. J Am Soc Hypertens， 2016， 10（Suppl 1）： e1-e9.

[21] Arai K， Homma T， Morikawa Y， et al. Pharmacological profile of CS-3150， a novel， highly potent and selective non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist[J]. Eur J Pharmacol， 2015， 761： 226-234.

[22] Arai K， Tsuruoka H， Homma T. CS-3150， a novel nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist， prevents hypertension and cardiorenal injury in Dahl salt-sensitive hypertensive rats[J]. Eur J Pharmacol， 2015， 769： 266-273.

[23] Arai K， Morikawa Y， Ubukata N， et al. CS-3150， a novel nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist， shows preventive and therapeutic effects on renal injury in deoxycorticosterone acetate/salt-induced hypertensive rats[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2016， 358（3）： 548-557.

[24] Pitt B， Zannad F， Remme WJ， et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure[J]. New Engl J Med， 1999， 341（10）： 709-717.

[25] Wendler A， Albrecht C， Wehling M. Nongenomic actions of aldosterone and progesterone revisited[J]. Steroids， 2012， 77（10）： 1002-1006.

[26] Fiebeler A， Nussberger J， Shagdarsuren E， et al. Aldosterone synthase inhibitor ameliorates angiotensin II–induced organ damage[J]. Circulation， 2005， 111（23）： 3087-3094.

[27] Amar L， Azizi M， Menard J， et al. Aldosterone synthase inhibition with LCI699： a proof-of-concept study in patients with primary aldosteronism[J]. Hypertension， 2010， 56（5）： 831-838.

[28] Andersen K， Hartman D， Peppard T， et al. The effects of aldosterone synthase inhibition on aldosterone and cortisol in patients with hypertension： a phase II， randomized， doubleblind， placebo-controlled， multicenter study[J]. J Clin Hypertens， 2012， 14（9）： 580-587.

[29] Whitehead BR， Lo MM， Ali A， et al. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2017， 27（2）： 143-146.

[30] Hoyt SB， Taylor J， London C， et al. Discovery of indazole aldosterone synthase （CYP11B2） inhibitors as potential treatments for hypertension[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2017， 27（11）： 2384-2388.

[31] Meguro M， Miyauchi S， Kanao Y， et al. 4-Anilino-pyrimidine，novel aldosterone synthase （CYP11B2） inhibitors bearing pyrimidine structures[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2017， 27（9）： 1902-1906.

[32] Martin RE， Aebi JD， Hornsperger B， et al. Discovery of 4-Aryl-5，6，7，8-tetrahydroisoquinolines as potent， selective， and orally active aldosterone synthase （CYP11B2） inhibitors： in vivo evaluation in rodents and cynomolgus monkeys[J]. J Med Chem， 2015， 58（20）： 8054-8065.