李 麗綜述 孫 健 張有為 黃新恩審校

小細(xì)胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC)約占全部肺癌的 15%，與吸煙關(guān)系密切。目前SCLC的主要治療仍然依賴于化療[1]，對(duì)于局限期和進(jìn)展期的SCLC，EP方案仍然是一線化療方案，局限期患者NCCN指南推薦早期同步胸部局限放射，完全緩解病人推薦預(yù)防性腦放射。SCLC的化療敏感性很高，但復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率居高不下。由于易產(chǎn)生化療耐藥，再次治療效果差，預(yù)后不良。不過相較于支持治療，二線化療可以改善患者生活質(zhì)量，延遲疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)總生存期。新的二線化療方案的研究方向集中在單藥維持治療、聯(lián)合化療及靶向治療等。對(duì)一線化療的敏感性以及持續(xù)時(shí)間對(duì)于預(yù)測(cè)二線化療的療效至關(guān)重要。根據(jù)這些因素，可將復(fù)發(fā)的SCLC患者分為兩大類：“敏感復(fù)發(fā)型”和“難治性復(fù)發(fā)型”?！懊舾袕?fù)發(fā)型”患者指對(duì)初始化療敏感，但在聯(lián)合化療結(jié)束后的60或90天后復(fù)發(fā)。“難治性復(fù)發(fā)型”患者指在初始化療期間腫瘤穩(wěn)定或者進(jìn)展或者在聯(lián)合化療結(jié)束后的60或90天內(nèi)復(fù)發(fā)。將復(fù)發(fā)的SCLC患者區(qū)分為“敏感復(fù)發(fā)型”和“難治性復(fù)發(fā)型”，有利于選擇最佳的二線化療方案。

1 單藥化療

1.1 拓?fù)涮婵?/h3>

拓?fù)涮婵?TPT)是為半合成的喜樹堿類衍生物。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶I通過誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋松解，TPT與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合，阻礙斷裂DNA單鏈的重新連接，從而起到抗腫瘤作用[2]。1項(xiàng)RCT入組了141例復(fù)發(fā)的SCLC患者，將之隨機(jī)分為單純的支持治療組和支持治療+口服拓?fù)涮婵德?lián)合治療兩組。在支持治療組中，總生存期(OS)為13.9周，而拓?fù)涮婵德?lián)合最佳支持治療組為25.9周[3]。

1.2 氨柔比星

氨柔比星，1種以9位氨基酸和糖結(jié)構(gòu)為特征的新型蒽環(huán)霉素類化合物，為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與多柔比星類似，但是遲發(fā)性的心臟毒性罕見[2]。

目前，僅有日本批準(zhǔn)氨柔比星用于治療SCLC。日本的1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，60名復(fù)發(fā)SCLC病人被分為氨柔比星(40 mg/m2d1～3),每3周給藥1次?；蛘咄?fù)涮婵?1.0 mg/m2d1～5)，每3周給藥1次。對(duì)其中59名患者進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)，包括敏感復(fù)發(fā)SCLC患者36名，難治性復(fù)發(fā)SCLC患者23名。氨柔比星組客觀緩解率 (objective response rate，ORR)為38%,拓?fù)涮婵到M為ORR為13%(P=0.039)。敏感復(fù)發(fā)的SCLC患者在兩組中的ORR分別為53%和21%；而難治性復(fù)發(fā)SCLC在兩組的ORR分別為17%和0%。氨柔比星組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存期(OS)分別為3.5個(gè)月和 8.1個(gè)月；拓?fù)涮婵到M的中位PFS和OS分別為2.2個(gè)月和8.4個(gè)月。其中氨柔比星組有1例試驗(yàn)相關(guān)死亡的報(bào)道，為中性粒細(xì)胞減少繼發(fā)感染引起的[4]。

1.3 生長(zhǎng)抑素類似物

生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin，SST)為1類可抑制生長(zhǎng)因子釋放的肽類內(nèi)分泌激素，有兩種生物活性形式：SST14和SST28，分別由神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)產(chǎn)生。其作用與天然內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素類似，但效應(yīng)更強(qiáng)且持久。SST主要通過G蛋白偶聯(lián)受體家族發(fā)揮作用，該家族包括5個(gè)亞型，分別為SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。SSTRs廣泛表達(dá)于不同的組織，包括多種腫瘤，例如SCLC[5]。Righi等[6]的1項(xiàng)研究分析了218例肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括61例SCLC患者)組織中SSTR2和SSTR3的表達(dá)情況。該研究表明SSTR2和SSTR3在中低分化腫瘤組中的表達(dá)水平明顯高于高分化腫瘤組。由于生長(zhǎng)抑素在體內(nèi)半衰期很短，因此目前正在研究長(zhǎng)效SST類似物的抗腫瘤活性，例如奧曲肽、蘭瑞肽以及最新的帕瑞肽，相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[7-9]。

SST的抗腫瘤機(jī)制與抑制生長(zhǎng)因子合成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗血管生成有關(guān)[8]。Greek等對(duì)SST聯(lián)合幾種抗腫瘤化療藥物在SCLC細(xì)胞的抗腫瘤作用進(jìn)行了研究[10]，該研究表明，在化療前或化療后，聯(lián)合應(yīng)用SST，可促進(jìn)SCLC細(xì)胞的凋亡。另有一些文章提出SST在SCLC患者中具有的潛在的抗腫瘤活性[11-12]?，F(xiàn)有的SST治療SCLC患者的臨床研究較少[13]。我們期待更多SST的研究，特別是關(guān)于SST在復(fù)發(fā)SCLC的二線化療中作用的研究，為復(fù)發(fā)SCLC的治療帶來新的方向。

1.4 依托泊苷

VP-16是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于晚S期或G2期，其作用位點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成1種藥物-酶-DNA三者之間穩(wěn)定的可裂性復(fù)合物，可干擾DNA拓樸異構(gòu)酶Ⅱ(DNA topoisomeraseⅡ)，導(dǎo)致受損的DNA不能修復(fù)[14]。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究將79例治療難治性復(fù)發(fā)SCLC分為3組，分別按照300 mg/m2、600 mg/m2、900 mg/m2劑量給予依托泊苷單藥化療，4例獲得部分緩解，總的ORR僅為6%[15]?，F(xiàn)有的研究結(jié)果提示在SCLC的二線化療中，依托泊苷的有效性還有待提高。依托泊苷單藥治療在SCLC的二線化療中還需要更多的探索和研究。

1.5 伊立替康

伊立替康(CPT-11)為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是1種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，為S期周期特異性藥物，誘導(dǎo)DNA單鏈損傷、阻斷DNA復(fù)制在體內(nèi)代謝為SN-38通過抑制人體細(xì)胞DNA復(fù)制所必須的拓?fù)洚悩?gòu)酶I，誘導(dǎo)DNA單鏈損傷、阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。CPT-11除有抗腫瘤作用外還可抑制乙酰膽堿脂酶[2]。Masuda等在一項(xiàng)伊立替康單藥治療復(fù)發(fā)SCLC的Ⅱ期臨床研究中，將15例患者按照100 mg/m2的周劑量予以伊立替康單藥化療，其ORR在47%[16]。該研究證實(shí)伊立替康為有效的二線化療藥物，且ORR在二線藥物中有一定優(yōu)勢(shì)。

1.6 其他相關(guān)藥物

關(guān)于紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、吡鉑等藥物也有一些應(yīng)用于復(fù)發(fā)SCLC的二線化療的研究，1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療35例復(fù)發(fā)難治SCLC，ORR為73%，中期OS為31周，1年生存率為9%[17]；在應(yīng)用吉西他濱治療27例復(fù)發(fā)SCLC(15例敏感復(fù)發(fā)SCLC，12例難治性復(fù)發(fā)SCLC)的1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，以1 250 mg/m2的劑量d1d8天給藥，每3周1次，ORR為0，僅3例獲得了疾病穩(wěn)定[18]；在1項(xiàng)培美曲塞治療復(fù)發(fā)SCLC的臨床研究入組了43例SCLC患者(20例敏感復(fù)發(fā)SCLC，23例難治性復(fù)發(fā)SCLC)，所有患者均接受葉酸和維生素B12及地塞米松的預(yù)處理，以500 mg/m2的劑量，每3周給藥1次，共6周期。僅有1例獲得部分緩解，3例獲得病情穩(wěn)定[19]；吡鉑可用于改善鉑類耐藥，一項(xiàng)研究入組了77例鉑類耐藥的難治性SCLC，予以吡鉑單藥化療，3例部分緩解，33例獲得病情穩(wěn)定[20]。

總之，這些研究表明單藥治療在復(fù)發(fā)SCLC的治療中有效率較低，尤其是難治性復(fù)發(fā)SCLC患者，目前尚無充分的證據(jù)支持它們?cè)诔Ｒ?guī)應(yīng)用于二線化療。

2 含鉑類藥物的聯(lián)合化療

對(duì)于敏感復(fù)發(fā)SCLC的二線治療，繼續(xù)選用鉑類為基礎(chǔ)的化療方案是1種潛在的策略。而這種治療策略尚未在世界范圍內(nèi)被普遍認(rèn)可，主要是由于相關(guān)的研究數(shù)據(jù)太少[21-22]。1項(xiàng)日本RCT入組了60例敏感復(fù)發(fā)SCLC，均為鉑類二聯(lián)方案治療90天后復(fù)發(fā)患者，隨機(jī)分為氨柔比星組與繼續(xù)以鉑類為基礎(chǔ)的二藥聯(lián)合方案組(簡(jiǎn)稱鉑類組)。在57例參與評(píng)價(jià)的SCLC患者中，氨柔比星組ORR為67%，鉑類組ORR為43%，中位PFS分別為5.4個(gè)月和5.1個(gè)月。氨柔比星組約19%的患者發(fā)生Ⅲ°以上的中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，但均短暫且易控制。兩組均沒有試驗(yàn)相關(guān)死亡[23]。

在上述研究中，鉑類為基礎(chǔ)的化療方案二線治療復(fù)發(fā)SCLC的ORR約40%，中位PFS在5個(gè)月左右，與文獻(xiàn)中拓?fù)涮婵祷蛘甙比岜刃窍嗨粕踔粮鼉?yōu)。然而由于樣本量不足，亟待更大樣本量的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。鉑類為基礎(chǔ)的二藥聯(lián)合方案只適合于一般身體條件良好的復(fù)發(fā)SCLC患者，也使得其應(yīng)用于二線化療受到限制。

3 分子靶向治療

目前化療用于SCLC中的一線治療和二線治療中的緩解率已達(dá)到了一定的瓶頸。眾所周知，SCLC伴有大量的基因突變[24-25]。抑癌基因TP53和RB1為SCLC中最常出現(xiàn)的突變[26]。因此，靶向治療被認(rèn)為是一種新的有潛力的SCLC治療方法。δ樣蛋白3(DLL3)是1種SCLC表達(dá)的新型靶標(biāo)蛋白，其在大約2/3的SCLC患者中高表達(dá),而在正常細(xì)胞并不表達(dá)。(rovalpituzumab tesirine,Rova-T)是針對(duì)這種蛋白的一類新型抗體-藥物偶聯(lián)物。以Rova-T治療60例接受過一線或二線化療的SCLC患者，以0.2 mg/kg的劑量給藥，每3周1次，連用3個(gè)周期；0.3 mg/kg的劑量給藥，每6周1次，連用2個(gè)周期，ORR為20%，在28例DLL3陽性的患者中為36%[27]。然而也有一些Ⅰ期或Ⅱ期的臨床研究結(jié)果不甚理想。這些研究表明大部分靶向藥物在二線治療未經(jīng)過篩選的SCLC患者時(shí)效果較差[28]。

4 免疫治療

最近免疫治療在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，例如相當(dāng)熱門的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗體-4(CTLA-4)和程序性死亡-1(PD-1)受體抗體。其中，可用于治療SCLC的單克隆抗體有nivolumab和pembrolizumab(CheckMate-032)研究[29]，旨在比較nivolumab聯(lián)合ipilimumab與nivolumab單藥方案治療含鉑兩藥聯(lián)合化療進(jìn)展的晚期 SCLC。主要研究終點(diǎn)為ORR。截至 2015年 11月 6日，初步結(jié)果表明nivolumab單藥及nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療方案具有持續(xù)的抗腫瘤活性及可控的安全性，可為晚期SCLC患者提供新的治療方法。(NCT02481830)是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較 nivolumab與化療(歐美為拓樸替康，日本為拓樸替康或氨柔比星)治療一線鉑類方案治療后復(fù)發(fā)的SCLC。其主要研究終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)PFS和ORR。計(jì)劃入組480例，預(yù)計(jì)于 2019年11月完成[30]。免疫治療極具潛力，未來在大規(guī)模臨床驗(yàn)證后，可能適用于難治性復(fù)發(fā)的SCLC，一定程度上改善其預(yù)后。

雖然SCLC的患者整體上對(duì)化療敏感，但是多數(shù)患者會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)SCLC患者二線化療方案的選擇顯得尤為重要。對(duì)于復(fù)發(fā)SCLC的二線化療，現(xiàn)有的研究尚無法得出最佳方案。在世界范圍內(nèi)，拓?fù)涮婵等匀皇敲舾袕?fù)發(fā)SCLC患者二線化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。氨柔比星也是一個(gè)很好的選擇，遺憾的是該藥目前僅在日本注冊(cè)。有時(shí)也可選擇鉑類為基礎(chǔ)的二線化療，但往往不是因?yàn)槠湫Ч?，而是由于可選擇的藥物不多。生長(zhǎng)抑素類似物在SCLC的二線治療方向很有潛力，雖然相關(guān)研究較少、結(jié)果失敗的較多，我們?nèi)詫?duì)其未來感到樂觀。隨著新藥的不斷問世，SCLC的治療面臨著更多的新選擇，NCCN指南推薦行二線化療患者得到最大益處，因此，二線治療藥物的選擇主要參照患者對(duì)初次治療反應(yīng)、身體狀況、藥物的不良反應(yīng)、治療相關(guān)的費(fèi)用、生活質(zhì)量、家庭經(jīng)濟(jì)水平等。