鄭州大學附屬洛陽中心醫(yī)院（471000）康倩鋒

據了解，截止到目前為止，核苷和核苷酸類藥物是臨床上公認的抗慢性乙型肝炎有效藥物，核苷與核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的作用靶點是HBV DNA多聚酶，其治療機制是通過抑制前基因組RNA逆轉錄為負鏈DNA和NDA鏈延伸過程當中起到鏈終止作用來達到抑制HBV復制的目的；近幾年來，隨著核苷和核苷酸類藥物耐藥變異患者的隨之增加，耐藥變異從以往的單向耐藥逐漸轉變?yōu)槎嘀啬退?，這些耐藥不僅會導致患者病情的進一步發(fā)展，會增加發(fā)生肝功能失代償和肝細胞癌的風險，并顯著增加慢性乙型肝炎的后續(xù)治療難度，因此如何對核苷和核苷酸類藥物的耐藥情況進行管理是目前臨床上所面臨的亟待解決的難題[1]。

1 核苷和核苷酸類藥物的耐藥現(xiàn)狀及其危害

據相關臨床試驗研究結果表明，對于初治慢性乙型肝炎的患者，拉米夫定1年的耐藥率大約為24%，5年的耐藥率高達50%；替比夫定的2年的HBeAg的陽性耐藥率和陰性耐藥率分別為25%和11%；阿德福韋酯5年的HBeAg的陽性耐藥率和陰性耐藥率分別為42%和29%；總的來說，這四類臨床上常用的核苷和核苷酸類藥物隨著使用時間的不斷延長，藥物的耐藥率也不斷增高。

從我國核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥率情況來看，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：一是，核苷和核苷酸類藥物在治療方面還存在著較為嚴重的不規(guī)范情況，這些不規(guī)范的情況主要包括單藥隨意序貫，短期內換藥和加藥情況非常頻繁，耐藥后不合理的加藥和換藥等。二是，從核苷和核苷酸類藥物的使用情況來看，在歐美以及日韓等國家的初治患者當中，低耐藥的核苷和核苷酸類藥物使用比例大約在80%～90%之間，但是我國使用低效、高耐藥的核苷和核苷酸類藥物高達81%。據有關研究分析發(fā)現(xiàn)，與沒有產生耐藥的核苷和核苷酸類藥物相比，產生了耐藥的核苷和核苷酸類藥物的使用不僅嚴重影響了藥物的原本藥效，同時會導致患者肝臟病變急劇惡化，慢性乙型肝炎加速發(fā)展成為肝衰竭，增加患者后溪肝移植率和死亡率，另外，交叉耐藥和多重耐藥使得核苷和核苷酸類藥物的后續(xù)用藥方案變得非常復雜，并有可能產生和增加終末期肝病的風險。

2 核苷和核苷酸類藥物的耐藥機制及其影響因素

從核苷和核苷酸藥物產生耐藥的耐藥機制來看，病毒耐藥指的是病毒為逃避藥物壓力而產生的一系列的適應性突變，并最終導致病毒對藥物的敏感性顯著下降；據了解，在慢性乙型肝炎患者的體內，HBV的復制效率比較高，每天HBV病毒顆粒的復制大約在1012～1013之間，同時HBV復制的這一特點使得HBV在同意患者體內的病毒構成并不相同，患者體內的病毒是由基因序列存在差異的多種病毒株所組成的。從藥物分子結構的角度來看，目前所使用的核苷和核苷酸類藥物可以分為L型核苷類、D型環(huán)戊烷類以及無環(huán)磷酸鹽類三種。

3 核苷和核苷酸類藥物的耐藥表現(xiàn)及管理

核苷和核苷酸類藥物的主要耐藥表現(xiàn)是病毒學突破。病毒學突破后，超過95%的患者均可出現(xiàn)生物化學突破，對于發(fā)生生物化學突破的患者，如果沒有及時采取積極有效的措施進行救治的話，會導致患者發(fā)生病毒學反彈和肝炎發(fā)作，出現(xiàn)肝臟功能失代償、急性肝衰竭甚至死亡；因此對核苷和核苷酸類藥物的耐藥進行有效管理非常重要，并且亟不可待。

目前臨床上對核苷和核苷酸類藥物的耐藥管理主要有以下幾點：一是原發(fā)無應答和部分病毒學應答的處理，對于原發(fā)無應答的情況，發(fā)生原發(fā)無應答時，需要對患者的用藥依從性進行檢查，在依從性好的情況下，進行HBVRT區(qū)的測序，對耐藥突變的可能情況進行鑒定，并盡可能早的更換更有效的藥物。二是對于部分病毒學應答的情況，同樣需要對患者的用藥依從性進行檢查，然后再根據藥物的抗病毒療效和耐藥基因屏障調整具體的治療方案[2]。

4 討論

總的來說，對于核苷和核苷酸類藥物耐藥的情況，臨床形勢非常嚴峻，在核苷和核苷酸類藥物耐藥的管理方面，要求臨床醫(yī)生嚴謹用藥、配藥，對患者的具體治療方案定期進行檢查和調整，從患者自身方面來看也需要不斷加強患者的用藥依從性，規(guī)范用藥。