天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院（301700）王萬紅

近年來，我國的糖尿病腎病發(fā)病率顯著上升，該病是由糖尿病導(dǎo)致的較為常見的、嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥[1]。目前，臨床尚無治療糖尿病腎病的理想方式，只能通過延緩疾病進(jìn)展來延長患者生存時間[2]。積極探究糖尿病腎病的發(fā)病機制，并針對性研究特異治療方案，已成為糖尿病腎病研究的重要方向。

1 糖尿病腎病的發(fā)病機制

1.1 遺傳因素 大部分學(xué)者認(rèn)為糖尿病腎病是一個多基因病，在該病的發(fā)生中，遺傳學(xué)因素發(fā)揮著重要作用[3]。大量臨床實踐證實，并非所有的糖尿病患者都會出現(xiàn)糖尿病腎病這一并發(fā)癥，醛糖還原酶基因、血管緊張素II受體基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因等多種基因均與糖尿病腎病密切相關(guān)[4]。有研究者對708例2型糖尿病患者的血清脂聯(lián)素基因與微血管并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了專門研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GG型基因患者很容易產(chǎn)生尿蛋白，且更容易發(fā)展成為糖尿病腎病[5]。有動物研究實驗證實，在1型大鼠模型中剔除TLR4基因，大鼠糖尿病炎癥反應(yīng)降低，TLR4基因可能對糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有重要作用[6]。

1.2 代謝紊亂 ①脂質(zhì)代謝紊亂。糖尿病患者自身血糖代謝紊亂，還會出現(xiàn)脂質(zhì)異常癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟嚴(yán)重受損，嚴(yán)重的會誘發(fā)腎小球硬化。②血糖紊亂。慢性高血糖是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的重要基礎(chǔ)性因素：第一，高血糖程度直接決定了微血管病變導(dǎo)致并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，兩者之間呈正相關(guān)關(guān)系。第二，相關(guān)動物實驗研究證實，糖尿病會導(dǎo)致動物視網(wǎng)膜損害與腎臟損害，這與人類糖尿病較為相似。第三，將非糖尿病機體腎臟移植到糖尿病患者身體中，很容易誘發(fā)微血管病變，但可同時進(jìn)行胰臟移植來控制血糖水平。故而，葡萄糖血癥是導(dǎo)致糖尿病微血管病變的基礎(chǔ)性因素。在還原型輔酶II的影響下，葡萄糖會轉(zhuǎn)化成山梨醇，該物質(zhì)會蓄積在腎小球以及腎小管部位，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞滲透性水腫、功能結(jié)構(gòu)異常。大量山梨醇蓄積還會導(dǎo)致肌醇耗竭，致使細(xì)胞膜上的鈉離子、鉀離子等失去活性，進(jìn)而影響腎臟功能。醛糖還原酶活性提升還會致使蛋白激酶C等信號放大，腎小球基底膜增厚，促進(jìn)糖尿病腎病形成和發(fā)展[7]。

2 糖尿病腎病的藥物治療進(jìn)展

2.1 基本治療 合理控制患者血糖以及血壓水平是糖尿病腎病治療的重要目標(biāo)。臨床上常用的治療方式有器官移植、終末期腎臟替代療法、飲食替代療法、藥物療法等。藥物治療是控制患者血糖的重要方式，應(yīng)積極選用腎負(fù)擔(dān)小且損傷小的藥物。

2.2 特異性治療

2.2.1 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶抑制劑能有效抑制并阻斷多元醇通路的發(fā)展。日本有研究者進(jìn)行了如下研究：實驗人員對服用醛糖還原酶抑制劑的患者進(jìn)行長達(dá)五年的尿檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿蛋白排泄率只上升了3%，各項腎功能指標(biāo)與對照組相比（未服用藥物）變異幅度沒有顯著差異[8]。故而，糖尿病腎病患者服用醛糖還原酶抑制劑，能有效保護(hù)患者腎臟。

2.2.2 PKC抑制劑 大量臨床試驗證實，PKC抑制劑對腎病、內(nèi)皮功能障礙、非增值性視網(wǎng)膜病變具有良好的治療效果[9]。魯伯斯塔是現(xiàn)階段最有希望被應(yīng)用到臨床的PKC抑制劑。動物試驗證實，魯伯斯塔能有效保護(hù)動物腎臟，降低腎小球濾過率以及蛋白尿，能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[10]。

2.2.3 ACES抑制劑 氨基胍屬于肼化合物的一種，其能有效抑制AGE的形成與聚合，進(jìn)而抑制醛糖活性以及一氧化氮合酶的活性，具有較高的抗氧化能力。相關(guān)實驗證實，氨基胍能有效抑制AGE的形成、拮抗細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善糖尿病腎病的病理損害，減少腎小球肥大以及腎系膜增生癥狀[11]。動物實驗研究證實，氨基胍能有效抑制一氧化氮合酶活性，在降低機體血液黏度的同時增強腎臟血流量，抑制腎小球動脈硬化癥狀[12]。

2.2.4 抗氧化治療 4-苯基丁酸是臨床上常用的治療小兒遺傳性尿素代謝障礙的藥物，該藥物屬于人工合成化合物，其能有效提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白自身的折疊能力，并通過穩(wěn)定蛋白來促進(jìn)錯誤折疊或未折疊蛋白的轉(zhuǎn)運來降低炎性反應(yīng)。動物實驗證實，使用4-苯基丁酸治療三個月后，觀察組大鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急指標(biāo)PKC磷酸化程度以及GRP78的表達(dá)水平顯著下降，且腎臟纖維化水平、炎癥反應(yīng)水平以及尿蛋白排泄率均顯著下降[13]。

2.2.5 降低炎性反應(yīng) 己酮可可堿屬于磷酸二酯酶抑制劑，其具有減少TNF-a等促炎細(xì)胞因子的作用，進(jìn)而降低氧化應(yīng)激酶以及炎癥反應(yīng)，保護(hù)機體腎臟組織。一項隨機對照臨床試驗表明己酮可可堿治療糖尿病腎病的有效性與安全性，且具有保護(hù)腎臟的作用[14]。西方一項meta研究證實，己酮可可堿能有效保護(hù)糖尿病腎病患者腎臟，且無顯著不良反應(yīng)，但因證據(jù)強度不足、數(shù)量有限，還需要高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步證實己酮可可堿的療效。

2.2.6 降脂 臨床上應(yīng)用最廣的降脂類藥物是他汀類藥物，其通過可逆性競爭抑制內(nèi)源性膽固醇合成。動物實驗證實，阿托伐他汀能有效降低2型糖尿病大鼠腎臟細(xì)胞的膽固醇合成，進(jìn)而有效改善大鼠腎臟細(xì)胞、形態(tài)以及腎臟功能。除了降脂作用外，氨基胍還具有保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定斑塊以及抗氧化等功效，其作用機制可能與抑制MCP-1炎癥因子通路有直接關(guān)系。

綜上所述，糖尿病腎病這種微血管并發(fā)癥與遺傳因素、代謝紊亂、炎性因子等多因素有關(guān)，涉及多種信號傳導(dǎo)通路和細(xì)胞因子，并通過不同因素之間的相互作用共同導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，越來越多的治療藥物問世，而中藥多靶點、多成分的特點被越來越多的學(xué)者關(guān)注，如何研發(fā)機制明確、安全有效的中藥產(chǎn)品，也將成為糖尿病腎病研究治療的方向。