孟令儀，張晶瑩，周博宇，隋自潔，孫蘭，高峰

吉林省疾病預(yù)防控制中心，吉林長春 130062

骨質(zhì)疏松癥( osteoporosis，OP) 是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身代謝性骨病。 老年人和絕經(jīng)后婦女的發(fā)病率特別高[1-2]。 預(yù)計(jì)在2020 年我國骨質(zhì)疏松癥患者將增加到約3 億人， 骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為我國一個(gè)亟待解決的公共衛(wèi)生問題。 骨質(zhì)疏松癥不但嚴(yán)重影響患者的正常生活， 還給社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。目前臨床治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要分為基本補(bǔ)充劑、骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑等化學(xué)藥物[4]，但其臨床上治療方法存在許多弊端： 長期使用安全性沒有明確的闡述；很多藥物都有不良作用。 例如雌激素過量使用會引起子宮癌、 乳腺癌等； 特立帕肽的長時(shí)間使用會有血壓升高、頭暈惡心的不良反應(yīng)；狄諾塞麥長時(shí)間使用會引起濕疹、高鈣血癥等。 與化學(xué)藥物相比較，中草藥防治骨質(zhì)疏松癥因其不良反應(yīng)小的臨床特點(diǎn)， 正逐漸被廣大患者接受并得到肯定。 該文通過查閱文獻(xiàn)，重點(diǎn)介紹幾種治療骨質(zhì)疏松癥的傳統(tǒng)中草藥研究進(jìn)展。

1 淫羊藿

淫羊藿是我國一種古老的傳統(tǒng)草本植物， 適用于疲勞、性功能疾病、風(fēng)濕性疾病以及骨骼方面的疾病。 中醫(yī)理論認(rèn)為淫羊藿能夠滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋健骨，增強(qiáng)體質(zhì)。 其主要活性成分為淫羊藿苷等黃酮類物質(zhì)， 體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)其可以預(yù)防卵巢切除誘導(dǎo)的大鼠骨量丟失， 抑制卵巢切除大鼠I 型前膠原前肽的降低， 增加卵巢切除大鼠OPG蛋白的表達(dá)，同時(shí)降低RANKL 蛋白的表達(dá)，提高了OPG／RANKL 的比值，從而達(dá)到影響骨質(zhì)疏松癥發(fā)展的目的[5-6]，所以淫羊藿在治療骨質(zhì)疏松病癥的過程中有多重作用，不但具有類似雌激素的功能， 還能通過直接啟動(dòng)成骨細(xì)胞分化提高抗骨質(zhì)疏松細(xì)胞因子的活性， 誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，減少破骨細(xì)胞的形成，從而減少骨吸收及骨量的丟失[7-8]。

2 骨碎補(bǔ)

中藥骨碎補(bǔ)在我國有悠久的使用歷史，有黃酮類、丙醇類、木脂素、酚酸等300 多種化學(xué)成分，具有補(bǔ)腎、活血、促進(jìn)組織再生等作用。 骨碎補(bǔ)及其生物活性成分能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，分化和成熟，抑制成骨細(xì)胞凋亡［5,9-10］。骨碎補(bǔ)的黃酮類化學(xué)成分通過抑制JNK 途徑來影響OPG/RANK/RANKL 途徑，最終達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的作用[11]。除此之外有研究表明黃酮類化合物還能直接影響OPG/RANK/RANKL 系統(tǒng)， 通過增加OPG 表達(dá)， 下調(diào)RANK/RANKL 的表達(dá)來提高OPG／RANKL 的比值，實(shí)現(xiàn)對骨骼疾病的治療作用[12]。 XU Wei 等[13]臨床試驗(yàn)表明，骨碎補(bǔ)能夠與D3 聯(lián)合作用能明顯增加腰椎股骨的骨密度，比單獨(dú)使用D3 的效果要好很多，而且在實(shí)驗(yàn)過程中沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 丹參

丹參是我國臨床上已被開發(fā)利用的一種傳統(tǒng)中藥，主要功效是祛除血瘀，促進(jìn)月經(jīng)血流量，減輕疼痛。 它常用于月經(jīng)失調(diào)、血瘀、風(fēng)濕的患者。丹參有酮類、酸類、黃酮類等100 多種化學(xué)成分，丹參能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞生成、分化，抑制破骨細(xì)胞生成[14]。 丹參酸A 能夠增強(qiáng)ALP 活性，增加I 型膠原mRNA 和OPG mRNA 表達(dá),促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞結(jié)節(jié)礦化。 研究表明丹參還能抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而影響骨形成，它還可以通過上調(diào)OPG／RANKL 信號通路來促進(jìn)骨形成，上調(diào)Wnt 信號通路來增加成骨細(xì)胞的分化，通過對多種信號通路的影響達(dá)到對骨質(zhì)疏松病癥的治療目的[5,15-16]。

4 蛇床子

蛇床子也是我國一味傳統(tǒng)中藥， 中醫(yī)上主要功能是燥濕，祛風(fēng)，殺蟲，溫腎壯陽。 主要化學(xué)成分有蒎稀、異纈草酸龍腦酯、歐芹酚甲醚、二氫歐山芹醇、佛手柑內(nèi)酯、蛇床子素、異茴芹素、揮發(fā)油等。 蛇床子素是從蛇床子中提取的，能顯著改善去卵巢大鼠的骨微結(jié)構(gòu)、組織形態(tài)學(xué)參數(shù)和生物力學(xué)性能。 體外可激活Wnt/β-連環(huán)蛋白通路，上調(diào)BMP2 表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[17]。 研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素能改善OPG 基因敲除小鼠的腰椎骨小梁數(shù)目及骨密度等指標(biāo)，低劑量給藥時(shí)作用明顯［6，18］。 也有醫(yī)學(xué)研究表明，蛇床子有類似性激素樣作用，能提高機(jī)體的免疫力，促進(jìn)人體骨髓造血功能，保護(hù)腎上腺皮質(zhì)。

5 巴戟天

巴戟天為我國的傳統(tǒng)中藥材， 在中醫(yī)學(xué)上具有補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕之功效。 在藥理學(xué)上具有增強(qiáng)抗疲勞能力、抗炎、升高血中白細(xì)胞等作用。 常用于用于陽痿遺精，宮冷不孕，月經(jīng)不調(diào)，少腹冷痛，風(fēng)濕痹痛，筋骨痿軟的治療。 它對骨質(zhì)疏松癥的治療作用主要是通過增加OPG 蛋白表達(dá)來影響OPG/RANK/RANKL 信號通路，進(jìn)而降低破骨細(xì)胞的活性和分化［6］。巴戟天除了單獨(dú)使用具有治療骨質(zhì)疏松的作用外，它與其他成分聯(lián)合使用，也有很好的治療效果，它與雌激素聯(lián)合使用，能顯著降低破骨細(xì)胞內(nèi)RANK 的表達(dá)，有效抑制破骨細(xì)胞的活性，起到防治骨質(zhì)疏松的目的［19］。

6 補(bǔ)骨脂

補(bǔ)骨脂是我國的一種傳統(tǒng)補(bǔ)陽類中藥材， 它主要有補(bǔ)骨脂素及異補(bǔ)骨脂素、查耳酮類、黃酮類、單萜酚類、補(bǔ)骨脂乙素、豆固醇、補(bǔ)骨脂酚、亞油等多種化學(xué)成分。 藥理學(xué)上具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，收縮子宮，雌激素樣作用，抗腫瘤、抗衰老、抑菌、殺蟲等作用。其中的一種主要成分補(bǔ)骨脂素能促進(jìn)體外成骨細(xì)胞的分化，它可以增強(qiáng)ALP 活性，提高成骨細(xì)胞特異性標(biāo)記基因I 型膠原和骨鈣素的表達(dá)[20]。補(bǔ)骨脂素可能通過增加BMP2 和BMP4 的基因表達(dá)來影響B(tài)MP2 信號通路，最終對骨代謝產(chǎn)生影響[25]。 另一種重要成分補(bǔ)骨脂酚能夠提高子宮和腎上腺系數(shù)，升高E2 的值，降低黃體生成素和卵泡雌激素的水平。

7 人參

人參在我國已經(jīng)有4 000 年的食用歷史。含有人參皂甙、多糖、糖肽、脂肪酸、揮發(fā)油等多種化學(xué)成分，具有抗衰老、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力、降血糖、改善骨質(zhì)疏松癥狀等作用，人參已經(jīng)被列為藥食同源目錄。 研究表明，人參對骨骼疾病的作用也是多方面的， 一方面通過人參的抗氧化作用，抑制活性氧的活性，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的增殖與分化，降低骨吸收水平[21]，一方面人參還可以有類似雌激素的作用，增強(qiáng)去卵巢大鼠骨骼中的ALP 的活性，提高骨鈣素及I 型膠原末端肽的表達(dá)，通過促進(jìn)骨形成來治療骨質(zhì)疏松病癥[22]。 吳鐵等[23]學(xué)者的研究證明了人參對環(huán)磷酰胺造成的小鼠骨量丟失有明顯的預(yù)防作用；Cui L 等[24]研究表明人參主要活性成分之一的人參皂苷和雌激素一樣有減少骨吸收面積的作用，但是不會抑制骨礦化。 該實(shí)驗(yàn)證實(shí)， 人參皂苷能抑制破骨細(xì)胞對骨的吸收和輕微抑制骨轉(zhuǎn)換， 由此認(rèn)為人參皂苷可以部分抑制去卵巢導(dǎo)致的骨丟失。 相關(guān)研究結(jié)果顯示環(huán)磷酰胺導(dǎo)致小鼠骨鈣和骨羥脯氨酸含量等比例減少； 運(yùn)用人參可使環(huán)磷酰胺骨鈣和骨羥脯氨酸含量增加[25]。人參可以有效防治由各因素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松病癥， 其作用機(jī)制可能與人參及其有效成分具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的作用有關(guān)[26]。

8 杜仲

杜仲是我國歷史悠久的一味非處方名貴滋補(bǔ)藥材，被叫做“植物黃金”。 含有杜仲膠、黃酮、糖甙、生物堿、多種維生素等化學(xué)成分，現(xiàn)代研究表明杜仲具有抗氧化、抗腫瘤、防止肌肉骨骼老化，降血壓、降血脂，利尿清熱，興奮中樞神經(jīng)等藥理作用。 杜仲對骨質(zhì)疏松癥狀的治療作用可以通過激活成骨細(xì)胞參與骨代謝，促進(jìn)骨形成[27]。 也可以通過影響OPG/RANK/RANKL 信號通路來實(shí)現(xiàn)，它能抑制RANKL 的表達(dá)抑制破骨細(xì)胞的活性來抑制骨吸收，最終起到調(diào)節(jié)骨代謝的目的。 杜仲醇提取物可以提高去卵巢大鼠血清中雌二醇的含量，具有類似雌激素的作用，而且不會對子宮產(chǎn)生雌激素類的刺激。 除此之外，杜仲還可以通過抑制P13L/AT 信號途徑抑制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，進(jìn)而減少骨結(jié)構(gòu)的破壞及骨量的流失[28-29]。

9 總結(jié)與展望

隨著我國老齡化的問題越來越嚴(yán)重， 骨質(zhì)疏松患者不斷增加，對藥物的需求也越來越大，現(xiàn)在廣泛使用的化學(xué)藥物雖然具有使用范圍廣，見效快的特點(diǎn)，但是相應(yīng)的不良反應(yīng)也很多，患者們更傾向不良反應(yīng)小、療效顯著、安全性更高的藥物。 具有悠久使用歷史的中草藥進(jìn)入了科研工作者的視野，中草藥的治療方法有以下的特點(diǎn)。

①長期使用不良反應(yīng)小， 很多中草藥都列入了我國藥食同源目錄，除了具有長時(shí)間使用的病例分析，同時(shí)還有比較完善的化學(xué)成分分析及安全評價(jià)。

②各種中草藥的組成成分具有多樣性。 不同的組成成分可以作用在不同的靶點(diǎn)，對骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的。

但是，中草藥的某些優(yōu)點(diǎn)有時(shí)也是一把雙刃劍，首先中草藥的成分眾多， 而人體的體內(nèi)代謝又是一個(gè)復(fù)雜的過程，所以沒有辦法明確其有效成分，這是很多國外醫(yī)療工作者不太信服中醫(yī)的原因。 其次近年來，隨著國家對中醫(yī)藥的大力扶持，人們對中醫(yī)認(rèn)可度的極大提高，中草藥需求急劇增加， 中草藥種植的安全性也面臨著巨大的挑戰(zhàn)，主要包括中草藥的質(zhì)量問題，農(nóng)藥殘留狀況等，這些都是需要解決的現(xiàn)實(shí)問題。 綜上所述，我國中草藥歷史悠久，博大精深，還有很多中草藥的成分、藥效需要去開發(fā)，對于各種化學(xué)成分都研究比較清楚的中草藥， 可以更深入地研究其藥理作用，開發(fā)其新的治療功效，比如人參、林蛙油等。 雖然中草藥有需要解決的問題，但是對中草藥要保持信心和耐心，不斷發(fā)掘中醫(yī)藥療法的作用機(jī)制，開發(fā)更多治療骨質(zhì)疏松的藥物，可以更好地指導(dǎo)臨床用藥。