老年人群中神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率較高,近年來越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，其與老年腸道功能的改變有著密切聯(lián)系。腸道有消化、吸收營養(yǎng)、防止病原體入侵的屏障功能,在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著關(guān)鍵作用,其中腸黏膜屏障功能最為復(fù)雜,是腸道功能障礙發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。衰老可使腸道神經(jīng)、腸道動力及激素分泌發(fā)生改變,影響食欲、消化吸收及排泄等物質(zhì)代謝的生理過程;衰老還會引起腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生一系列變化,包括腸黏膜屏障的防御缺陷、產(chǎn)生保護(hù)性免疫的能力降低以及增加氧化應(yīng)激和炎癥[1-2]。

1 老年人腸道消化吸收功能的改變

老年人因牙齒脫落或松動、食欲減退等影響攝食量,而且更重要的還伴隨著腸道消化吸收功能下降,導(dǎo)致老年人常合并營養(yǎng)不良。老年人常容易出現(xiàn)小腸細(xì)菌過度生長,過量的厭氧菌產(chǎn)生的蛋白酶通過干擾腸上皮細(xì)胞頂端刷緣膜中的雙糖酶的作用,從而引起碳水化合物的吸收減少。也有研究結(jié)果表明,老年人小腸上皮細(xì)胞頂端刷緣膜磷脂成分減少和膜流動性下降,從而使脂質(zhì)的吸收減少;同時(shí)胃酸、蛋白酶、脂肪酶和膽汁酸等消化液分泌減少,小腸微環(huán)境的pH值發(fā)生改變,影響蛋白質(zhì)、脂質(zhì)分解為小分子物質(zhì),使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)的吸收下降[1,3-4]。研究發(fā)現(xiàn),老齡小鼠的腸絨毛單位面積數(shù)量與幼鼠對比明顯減少,腸黏膜的表面積亦明顯下降,在老齡家兔身上也有同樣的發(fā)現(xiàn)。而在人類,老年人與青年人的腸黏膜表面積相比無明顯差異,但黏膜免疫組織化學(xué)結(jié)果表明,老年人十二指腸絨毛和隱窩中增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)明顯高于青年人,這提示老年人小腸細(xì)胞出現(xiàn)了異常的增殖,上皮細(xì)胞的正常分化成熟受阻,從而影響老年人腸道吸收功能[3]。

2 老年人腸道神經(jīng)及動力的改變

腸神經(jīng)系統(tǒng)包括固有神經(jīng)及交感、副交感神經(jīng),固有神經(jīng)又分為腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢。腸道平滑肌的收縮主要受肌間神經(jīng)叢的調(diào)節(jié),是腸動力的主要影響因素。肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元的減少,可引起腸道動力障礙,導(dǎo)致便秘、大便失禁等疾病的發(fā)生[1]。嚙齒動物的研究表明,腸肌間神經(jīng)元退行性變在成年后開始并持續(xù)到老年,因此推測老年時(shí)期容易出現(xiàn)與腸道動力障礙相關(guān)的疾病。在老齡靈長類動物身上也同樣發(fā)現(xiàn)腸肌間神經(jīng)元退行性變引起收縮及蠕動功能下降。而在老年人群中,可觀察到腸肌間神經(jīng)纖維密度及總量減少,從而導(dǎo)致便秘、大便失禁等疾病發(fā)生率明顯升高[5]。此外,腸道神經(jīng)系統(tǒng)退行性變可使消化液的分泌下降,影響營養(yǎng)物質(zhì)吸收,容易引起老年?duì)I養(yǎng)不良[1]。

3 老年人腸黏膜屏障功能的改變

腸黏膜屏障是一個(gè)復(fù)雜而有效的防御功能系統(tǒng),包括機(jī)械、化學(xué)、免疫及生物屏障功能,其作用是維持營養(yǎng)和電解質(zhì)吸收,限制腔內(nèi)抗原進(jìn)入機(jī)體內(nèi)環(huán)境。衰老可使腸黏膜屏障發(fā)生一系列的變化。有學(xué)者提出衰老本身伴隨有體內(nèi)的炎癥反應(yīng),又稱為“炎性衰老”,由于持續(xù)不斷累積的抗原負(fù)載和應(yīng)激,引起機(jī)體低度慢性炎癥反應(yīng),伴隨著血清急性時(shí)相蛋白和促炎細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平增加,導(dǎo)致腸道通透性增加和腸道微生物群改變[2,6]。Tran等[7]在狒狒的動物模型中發(fā)現(xiàn),與年輕狒狒相比,老齡狒狒的結(jié)腸活檢結(jié)果提示促炎細(xì)胞因子如干擾素-γ、IL-6和IL-1β的表達(dá)上調(diào),同時(shí)腸上皮細(xì)胞間的緊密連接蛋白發(fā)生改變,如閉鎖小帶蛋白-1(ZO-1)、閉鎖蛋白、連接黏附分子A(JAM-A)表達(dá)下降及claudin-2表達(dá)增加,這些蛋白均與腸道通透性受損有關(guān)[8]。而在一項(xiàng)對健康老齡個(gè)體的研究中發(fā)現(xiàn),其末段回腸IL-6的表達(dá)比年輕人明顯升高,提示腸道通透性增加[9]。但有學(xué)者認(rèn)為,炎性衰老引起的腸道通透性增加,主要是源于腸道微生物群的改變。越來越多的研究結(jié)果表明,老年腸道微生物群的組成本身與年輕人不同,老年人的腸道微生物群的特點(diǎn)是菌群多樣性下降、優(yōu)勢菌種發(fā)生變化。例如,厚壁菌門主要在年輕個(gè)體中占優(yōu)勢,而擬桿菌門則在中老年人群中更普遍。老年人與年輕人的微生物群對比,厚壁菌門(主要是集群XIVa梭狀芽胞桿菌、普拉梭菌)和放線菌門(主要是雙歧桿菌)水平下降,而變形菌門(主要是腸桿菌,如大腸桿菌)水平增加,其中普拉梭菌具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。有動物實(shí)驗(yàn)將老齡小鼠和年輕小鼠的腸道菌群分別移植至無菌小鼠腸道內(nèi),4周后采用Affymetrix基因芯片檢測全基因組在受體小鼠回腸中的表達(dá),結(jié)果顯示在移植了老齡小鼠腸道菌群的受體小鼠回腸組織中,參與促炎癥反應(yīng)的相關(guān)基因的表達(dá)量均明顯上調(diào)。此外,該受體小鼠脾臟中CD4+T細(xì)胞的分化提高,循環(huán)血液中TNF-α水平也明顯升高,而TNF-α強(qiáng)大的促炎作用眾所周知,其可造成腸道損傷,從而導(dǎo)致腸道的通透性增加,使腸屏障防御功能下降[10]。因老年腸道微生物群的改變,相應(yīng)的微生物代謝產(chǎn)物亦隨之改變,特別是短鏈脂肪酸(如丁酸鹽)水平下降,其不僅是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源,還可促進(jìn)結(jié)腸蠕動,抑制病原體在腸上皮黏附定植[11],此外,丁酸鹽可誘導(dǎo)結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化,其水平的下降可引起腸道防御功能下降[12]。

衰老的另一個(gè)重要影響是使機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能明顯下降,特別是腸道免疫系統(tǒng),而且衰老相關(guān)性消化道黏膜免疫系統(tǒng)的改變相對于全身性免疫系統(tǒng)而言,更早出現(xiàn)。衰老相關(guān)性腸道黏膜免疫反應(yīng)功能的明顯下降,又稱為免疫衰老。在覆蓋免疫誘導(dǎo)部位(如Peyer小體)的濾泡相關(guān)腸黏膜上皮表面,有一種特殊的細(xì)胞,即抗原攝取M細(xì)胞,專門在胞吞微生物及大分子物質(zhì)并轉(zhuǎn)運(yùn)至腸相關(guān)淋巴組織(GALT)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。有動物研究表明,在老齡小鼠腸道上,由于介導(dǎo)調(diào)節(jié)M細(xì)胞功能成熟的內(nèi)源性因子EST家族轉(zhuǎn)錄因子(Spi-B)及趨化因子CCL20表達(dá)下降,使M細(xì)胞的成熟過程受損以及功能M細(xì)胞的數(shù)量明顯減少,導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能降低[12]。有動物實(shí)驗(yàn)表明,老齡小鼠腸道的抗原提呈細(xì)胞DC(Dentritic cell)不能激活Peyer小體中的T細(xì)胞,但是將幼鼠的DC替代老齡小鼠的DC后,可激活免疫T細(xì)胞,提示了老齡相關(guān)性的DC細(xì)胞存在功能缺陷[13]。活化為漿細(xì)胞的B細(xì)胞從Peyer小體移動至腸道固有層,分泌IgA發(fā)揮效應(yīng),然而老年嚙齒類動物實(shí)驗(yàn)報(bào)道,活化后的漿細(xì)胞從Peyer小體移動至腸固有層數(shù)量也明顯下降。此外,還發(fā)現(xiàn)老年人IgA的親和力較低,不利于結(jié)合腸腔病原體。

4 老年人腸道功能改變與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系

帕金森病(PD)、阿爾茲海默病(AD)等神經(jīng)退行性疾病在老年人群中發(fā)病率較高。近年越來越多的研究表明,老年腸道功能的改變,與上述疾病的發(fā)生密切相關(guān),更有學(xué)者提出腸道可能是PD、AD等神經(jīng)退行性變發(fā)病的起始點(diǎn),因?yàn)檫@些疾病有幾個(gè)共同的特點(diǎn):腸道菌群改變,腸道及全身慢性炎癥反應(yīng),異常蛋白積累,類似朊病毒感染的方式由腸神經(jīng)系統(tǒng)傳播至中樞神經(jīng)系統(tǒng)[14-15]。臨床上PD病人的胃腸運(yùn)動功能障礙往往先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)。有病例報(bào)道在PD病人典型的運(yùn)動癥狀開始之前,其結(jié)腸活檢標(biāo)本中就已發(fā)現(xiàn)有α-突觸核蛋白的沉積,隨訪2～5年后診斷為PD[16]。同時(shí),PD病人結(jié)腸通透性增加、腸黏膜上皮閉鎖蛋白表達(dá)減少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,PD病人腸道微生物群中抗炎型的菌群減少,促炎型的菌群則增多,比如大腸桿菌[17]。動物實(shí)驗(yàn)也表明,PD模型的轉(zhuǎn)基因無菌小鼠,分別予移植正常人、PD病人的微生物群,發(fā)現(xiàn)接受PD病人微生物群的小鼠運(yùn)動功能明顯惡化[18]。故有新學(xué)說認(rèn)為,病原體通過“滲漏”的腸上皮屏障進(jìn)入腸道神經(jīng)元,促進(jìn)機(jī)體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致異常α-突觸核蛋白積累,然后通過迷走神經(jīng),類似朊病毒感染的傳播方式到達(dá)腦內(nèi)背側(cè)運(yùn)動核[19],導(dǎo)致PD發(fā)病。

臨床上AD病人的腸道微生物群也發(fā)生了明顯變化,促炎型的菌群增多,體內(nèi)IL-1、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子水平異常升高,并且與健康對照組相比,AD病人血漿中細(xì)菌脂多糖(LPS)水平也升高,提示腸道黏膜對LPS通透性增加[20-21]。動物實(shí)驗(yàn)表明,外周注射LPS后，可在引起神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的同時(shí)升高IL-6等水平,誘導(dǎo)腦淀粉樣蛋白-β(Aβ)的形成和聚集[15]。更有研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)基因AD模型無菌小鼠與AD野生型小鼠腸道微生物相比差異明顯,而無菌小鼠腦內(nèi)Aβ病理改變明顯較輕,當(dāng)移植了野生型小鼠腸道微生物群至無菌小鼠腸道后,其大腦Aβ病變則明顯增加,進(jìn)一步說明了腸道微生物群促進(jìn)了AD的進(jìn)展[22]。

另外,研究還發(fā)現(xiàn),腸道內(nèi)某種細(xì)菌可分泌淀粉樣蛋白,是一種病原體相關(guān)的分子模式,可引起Toll樣受體-2的激活,誘導(dǎo)Notch1的上調(diào)和激活小膠質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)炎癥,促進(jìn)AD或PD進(jìn)展[15,23]。

5 神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)治療

老年腸道功能改變與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生關(guān)系密切。臨床上此類病人的消化系統(tǒng)癥狀多表現(xiàn)為胃癱、便秘或排便障礙等胃腸道運(yùn)動功能障礙,以及腸道消化吸收功能障礙[14]。這嚴(yán)重影響病人的日常生活質(zhì)量,而腸道正常功能的維持在治療管理中意義重大,現(xiàn)臨床常通過非藥物或藥物治療的手段進(jìn)行干預(yù)。非藥物治療手段則從改變生活方式開始,對于便秘或排便困難的病人,可增加水和纖維的攝入量,及更多的體力活動,從而增加結(jié)腸傳輸時(shí)間和促進(jìn)結(jié)腸蠕動。藥物治療:(1) 胃輕癱,主要是促胃腸動力藥,包括多潘立酮、甲氧氯普胺及5-羥色胺4激動劑(普蘆卡必利、莫沙必利);(2) 便秘或排便困難,除了5-羥色胺4激動劑以外,還包括促分泌素(魯比前列酮、利那洛肽),滲透性瀉藥(聚乙二醇),均可有效改善病人癥狀;而處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的藥物,如Relamorelin(Ghrelin激動劑),可促進(jìn)胃排空和結(jié)腸傳輸時(shí)間,緩解便秘和排便困難癥狀。此外,PD病人小腸常出現(xiàn)細(xì)菌過度生長,引起營養(yǎng)吸收不良,口服抗生素利福昔明被證明可使該類病人受益。

但上述治療手段多是針對病人的癥狀,而不是疾病根本原因。越來越多證據(jù)表明,年齡相關(guān)的腸道微生物群組成變化是神經(jīng)退行性疾病的啟動因素,腸道微生物群可影響病人的大腦和行為,而中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道微生物群之間的雙向通路傳導(dǎo)對維持人體健康起著舉足輕重的作用[23]。很多學(xué)者試圖把補(bǔ)充益生菌作為一種新的治療手段,用于神經(jīng)退行性疾病病人身上。已有隨機(jī)對照研究(RCT)結(jié)果顯示,在AD病人中每日補(bǔ)充益生菌12周,可顯著改善認(rèn)知功能[24]。益生菌可減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,改善腦線粒體功能和海馬可塑性,并使海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子增加,而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的增加可下調(diào)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),降低氧化應(yīng)激,改善記憶和行為[15,25],并可減輕焦慮、抑郁及一系列神經(jīng)和精神障礙[26-28]。也有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),增加PD小鼠腸道益生菌數(shù)量,可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化,同時(shí)下調(diào)炎癥相關(guān)分子表達(dá),從而減輕小鼠全身炎癥反應(yīng)和運(yùn)動癥狀[29]?？偟膩碚f,補(bǔ)充益菌生可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)和減少神經(jīng)退行性變。而近年來的熱點(diǎn)“糞便微生物移植”,多用于改善便秘、排便困難及失禁等腸功能紊亂,其進(jìn)一步運(yùn)用于神經(jīng)退行性疾病病人上需要更多的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。而且,老年人腸功能改變由于多因素聯(lián)合、交互作用以及其發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性,使臨床醫(yī)務(wù)人員對其診治存在更大的挑戰(zhàn)。

6 小結(jié)

老年人的腸道消化吸收、神經(jīng)和動力、以及黏膜屏障功能隨著衰老發(fā)生一系列改變,目前越來越多研究表明,這些改變可能是PD、AD等神經(jīng)退行性變發(fā)病的起始點(diǎn)。已有研究表明,補(bǔ)充益生菌可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)和減少神經(jīng)退行性變。但是益生菌治療受腸道菌群定植抗力因素影響,療效不穩(wěn)定,而且益生菌種類繁多,每一種益生菌具有菌株特異性,其之間的相互作用以及參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的詳細(xì)機(jī)制,仍需進(jìn)一步深入研究。