陸 聰，閆薈羽，柯 巍，張四喜

0 引言

哮喘是嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子組分參與的慢性氣道炎癥，其重要特征之一就是氣道管腔內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞，這也導(dǎo)致了哮喘嚴(yán)重程度的升高和肺功能下降，甚至威脅生命。全世界約有3億人患有哮喘，我國(guó)估計(jì)約有3 000萬(wàn)的哮喘患者，其中高達(dá)10%的患者患有重度哮喘，即使用大劑量的糖皮質(zhì)激素也無(wú)法控制哮喘[1]。Benralizumab又稱(MEDI-563)，是一種新型的抑制劑類抗炎藥，可直接抑制IL-5對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞表面受體的結(jié)合作用，從而快速降低血液、組織、痰液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，顯示了其在治療嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘中的潛力[2-3]。

1 作用機(jī)制

嗜酸性粒細(xì)胞在引發(fā)哮喘、哮喘嚴(yán)重程度及哮喘發(fā)作中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而白細(xì)胞介素-5(IL-5)能激活成熟的嗜酸性粒細(xì)胞，延長(zhǎng)過(guò)敏性炎癥部位嗜酸性粒細(xì)胞的生存時(shí)間，并能夠?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞從骨髓遷移至肺部提供重要信號(hào)，其中，IL-5受體由α、β 2條鏈組成，包括IL-5受體的α亞基和作為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的β鏈[4-5]。對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量升高的哮喘患者，除基于口服糖皮質(zhì)激素的治療策略外，利用IL-5抑制劑可能改善患者的哮喘控制并降低哮喘發(fā)作的頻率。

Benralizumab是一種高親和力、無(wú)補(bǔ)體結(jié)合的人源化單克隆抗體(IgG1)，通過(guò)結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞表面IL-5受體的α亞基(IL-5Rα)來(lái)阻斷IL-5的作用，能直接消耗嗜酸性粒細(xì)胞。單克隆抗體與免疫球蛋白Fc段低親和力受體Ⅲα(FcγⅢα)有較高的親和力，能激活如自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等，并通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)致嗜酸性粒細(xì)胞死亡，從而顯著減少哮喘的惡性發(fā)作率[6-7]。因此，Benralizumab作為治療嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的新藥，可以通過(guò)2種機(jī)制發(fā)揮作用：促使嗜酸性粒細(xì)胞死亡和降低嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)量[8]。

2 藥理作用特點(diǎn)

2.1 藥動(dòng)學(xué) Benralizumab的藥動(dòng)學(xué)與哮喘患者的皮下注射劑量呈正比，給藥劑量范圍為20～200 mg。哮喘患者經(jīng)皮下注射治療后，吸收半衰期約為3.6 d。根據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)分析，估算絕對(duì)生物利用度約為58%，而對(duì)腹部、大腿或手臂注射的相對(duì)生物利用度沒(méi)有顯著差異。對(duì)于體重為70 kg的患者，Benralizumab在中央室和周邊室的分布容積分別為3.2、2.5 L。Benralizumab作為單克隆抗體被廣泛分布在體內(nèi)的蛋白水解酶降解，這些蛋白水解酶不僅限于肝組織內(nèi)。Benralizumab的藥動(dòng)學(xué)呈現(xiàn)線性消除，系統(tǒng)清除率約為0.29 L/d，消除半衰期約為15 d，聯(lián)合用藥、年齡、性別和種族對(duì)Benralizumab的清除沒(méi)有顯著影響[9]。

2.2 劑量確定 Wang等[10]對(duì)于過(guò)去1年中依靠中劑量或大劑量糖皮質(zhì)激素或β2受體激動(dòng)劑仍有2～6次急性加重的嚴(yán)重哮喘患者，分別給予Benralizumab 2、20、100 mg，評(píng)估其療效。前3劑每4周皮下注射1次，之后每8周皮下注射1次，持續(xù)1年。用藥劑量為20、100 mg可降低成年嗜酸細(xì)胞性哮喘患者的惡化率。Benralizumab沒(méi)有降低非嗜酸細(xì)胞性哮喘患者的惡化率，但可顯著改善哮喘患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)和哮喘的控制程度[11-12]。

在不考慮血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的情況下，當(dāng)患者哮喘發(fā)作時(shí)進(jìn)行緊急治療，7 d后，哮喘惡化率降低49%，并且由于惡化導(dǎo)致的住院率降低60%，并可持續(xù)12周以上[13]。

3 臨床應(yīng)用研究

3.1 臨床試驗(yàn)研究 在Benralizumab的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告中，在單次靜脈注射或單次皮下注射的24 h內(nèi)，幾乎無(wú)法檢測(cè)到嗜酸性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞減少持續(xù)大約3個(gè)月[14]。一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)研究評(píng)估Benralizumab對(duì)哮喘患者體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的影響，檢測(cè)氣道黏膜、痰、骨髓和輕中度哮喘患者的外周血，這些患者在試驗(yàn)開(kāi)始前，即使應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，其痰中嗜酸性粒細(xì)胞仍然≥2.5%[15]。受試者被隨機(jī)分為2組，第1組接受靜脈注射Benralizumab或安慰劑1 mg/kg，第2組接受3個(gè)月皮下注射Benralizumab或安慰劑100或200 mg。與安慰劑相比，Benralizumab靜脈注射或皮下注射24 h內(nèi)，可使患者血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量至少降低0.3 mg/kg，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量明顯減少[16]。Benralizumab使呼吸道黏膜上嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量分別減少61.9%和95.8%，使痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量分別減少了18.7%和89.9%。此外，Benralizumab治療使骨髓和外周血嗜酸粒細(xì)胞得到完全抑制，明顯降低嗜堿性細(xì)胞的數(shù)量(帶有IL-5Rα)。Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Benralizumab使哮喘惡化率和FEV1得到顯著改善。各項(xiàng)研究的安全性良好，并且在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中沒(méi)有因用藥治療死亡病例[17-18]。

2016年9月發(fā)布的Benralizumab SIROCCO和CALIMA臨床Ⅲ期試驗(yàn)(隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照)中，招募了220例具有1年以上哮喘史的重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者(12～75歲)，在接受標(biāo)準(zhǔn)治療手段的同時(shí)，隨機(jī)接受Benralizumab或安慰劑治療[19]。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，年均哮喘惡化率的改變是2項(xiàng)試驗(yàn)的關(guān)鍵主要終點(diǎn)，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是FEV1、哮喘癥狀評(píng)分以及生活質(zhì)量的改變。研究對(duì)象在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上以1∶1∶1的比例分別接受每4周1次安慰劑、每4周1次皮下注射Benralizumab 30 mg (每4周1次)和每8周1次皮下注射Benralizumab 30 mg(每8周1次，其中前3劑每4周1次)治療[20]。與之前Ⅰ期和Ⅱ期研究不同，在這2項(xiàng)試驗(yàn)中，靜脈注射未列入對(duì)比之內(nèi)。試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量≥300個(gè)/μl和<300個(gè)/μl，將所有受試者按2∶1分層[21]。之后兩組均達(dá)到了其預(yù)計(jì)臨床主要終點(diǎn)，相比于安慰劑對(duì)照組，顯著降低了患者的年均哮喘惡化率。在SIROCCO 試驗(yàn)中，接受Benralizumab藥物治療后，患者血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量≥300個(gè)/μl的每4周1次組和每8周1次組，年均哮喘惡化率與安慰劑組相比分別降低45%(P<0.01)和51%(P<0.01)。在CALIMA試驗(yàn)中，年均哮喘惡化率的減少幅度較小，每4周1次組和每8周1次組與安慰劑相比，分別下降36%(P<0.01)和28%(P<0.01)。另外，2個(gè)試驗(yàn)中每4周1次組和每8周1次組哮喘患者的FEV1顯著改善，其中每4周1次組提高0.106～0.125 L，每8周1次組提高0.116～0.159 L[22]。

Benralizumab能夠使重度哮喘患者在減少或停止使用口服糖皮質(zhì)激素藥物的同時(shí)控制哮喘癥狀。接受Benralizumab藥物治療的患者與安慰劑組患者相比，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素劑量降低的可能性高出4倍以上，Benralizumab將年均哮喘惡化率降低了51%[23]。同時(shí)，Benralizumab使肺功能得到改善，F(xiàn)EV1提高近159 ml，這種治療效果在Benralizumab首次給藥后4周內(nèi)即可觀察到，顯示出早期療效；而且，接受Benralizumab治療的患者糖皮質(zhì)激素的使用劑量降低了75%，遠(yuǎn)大于安慰劑組患者的25%[24-25]。

3.2 不良反應(yīng) Benralizumab在人體使用的安全性研究數(shù)據(jù)有限，目前未發(fā)現(xiàn)明顯的安全問(wèn)題，未見(jiàn)其對(duì)腎、肝功能損害的報(bào)道。Benralizumab不適用于治療急性哮喘癥狀，在臨床試驗(yàn)單劑量和多劑量的研究中，Benralizumab與安慰劑的不良事件發(fā)生率相似[19]。在接受Benralizumab治療的患者中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、頭痛、惡心、注射部位反應(yīng)等，其中大多數(shù)不良反應(yīng)均為輕至中度，這些反應(yīng)通常發(fā)生在注射后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，但在某些情況下會(huì)延遲幾天發(fā)作，在不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，應(yīng)立即停止用藥[15]。

應(yīng)該注意的是，使用Benralizumab治療的一個(gè)潛在安全問(wèn)題是，由于血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少，理論上可能會(huì)增加患者對(duì)寄生蟲(chóng)或蠕蟲(chóng)感染的敏感性，但目前從SIROCCO和CALIMA 試驗(yàn)中沒(méi)有結(jié)果表明Benralizumab導(dǎo)致寄生蟲(chóng)感染[26]。Benralizumab的確切安全性需要上市后監(jiān)測(cè)評(píng)估。

4 結(jié)語(yǔ)

新型單克隆抗體Benralizumab可有效抑制嗜酸性粒細(xì)胞IL-5的作用，對(duì)治療12歲以上嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的患者有較好的效果。藥動(dòng)學(xué)資料表明，Benralizumab活性良好，可以實(shí)現(xiàn)降低血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的作用。臨床試驗(yàn)證明，Benralizumab相比于安慰劑對(duì)照組顯著降低了嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的年均惡化率，并有效改善肺功能。Benralizumab藥動(dòng)學(xué)穩(wěn)定，耐受性強(qiáng)，并且很少有與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)臨床嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的治療具有重要意義。