王杜娟

(上饒市第二人民醫(yī)院藥劑科，江西 上饒 334000)

隨著社會經濟不斷發(fā)展，越來越多的中藥被重新發(fā)掘和研究，葛根便是其中之一[1]。同時伴隨國民對醫(yī)療保健的意識逐步增強，使得眾多人體微量元素的補充早已司空見慣。但“過猶不及”這一傳統(tǒng)觀念似乎并未引起人們的足夠重視，如鐵的過量攝入和補充已經給人們造成了諸多困擾，而由此導致的眾多疾病也漸被引起重視。鑒于此，筆者將概述葛根素的藥理學功能，綜述鐵過載導致的疾病包括心臟相關疾病如心力衰竭、骨質疏松癥(OP)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、糖尿病等；綜述葛根素治療鐵超載相關疾病，包括心力衰竭、AD等。

1 葛根素的藥理學作用

大多數研究表明葛根素具有多種藥理作用，如良好的心腦血管保護作用、抗癌和抑癌作用。對神經相關疾病如腦水腫和阿爾茨海默癥(AD)也有很好的緩解作用。在心肌梗塞模型中，葛根素可以抑制心肌梗塞小鼠MCP-1的募集和活化，降低心肌組織中TGF-β1的表達，可顯著降低心肌梗死后小鼠心肌纖維化[2]，ZHENG等[3]研究認為葛根素可以抑制JNK通路的激活進而抑制自噬的發(fā)生來減緩腦缺血再灌注損傷。研究表明，葛根素可以通過TGF-β1/Smad信號通路在肝臟疾病，如肝纖維化中降低肝臟毒性[4]。另外，肝癌研究人員發(fā)現葛根素可以激活Keap1/Nrf-2/ARE信號通路并增加HO-1的表達以影響小鼠肝癌細胞的增殖。ZHANG等[5]的研究發(fā)現葛根素可能通過清除細胞內活性氧(ROS)的方式緩解Aβ25-35誘導的PC12細胞損傷和細胞凋亡進一步緩解AD。此外，葛根素還可降低血清中TNF-α表達水平，刺激骨保護素(OPG)產生，同時抑制RANKL和IL-6的產生[6]。糖尿病研究人員發(fā)現，葛根素可以下調糖尿病大鼠血清MCP-1水平，同時減少TNF-α、INF-γ及TGF-β1的等炎癥相關基因的表達[7-8]。

2 鐵過載與相關疾病

2.1 鐵過載

鐵過載(Iron Overload，IO)即鐵超負荷，指人體內鐵的供應超過總需求的現象。IO主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型，多發(fā)于輸血、鐮狀型貧血和丙型肝炎，以及過量攝入鐵、紅肉[9]。過剩的鐵主要由胞漿內聚集的大量自由鐵轉運到線粒體，通過Haber-Weiss途徑和Fenton反應催化生成大量ROS[10]，細胞內ROS增多，線粒體鈣超載，引起線粒體膜電位(Ψm)失穩(wěn)，線粒體通透性轉換孔(mPTP)繼續(xù)開放，細胞色素C(Cyt-c)釋放到細胞質中并形成凋亡小體，半胱氨酸蛋白酶(caspase)凋亡途徑被激活，導致細胞凋亡[11]。

2.2 鐵過載導致的疾病

人體發(fā)生IO時，過多的鐵會引發(fā)心血管系統(tǒng)、骨骼和關節(jié)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等諸多方面的疾病。繼發(fā)性IO極易造成血液系統(tǒng)惡性疾病，而輸血相關性的IO并發(fā)癥主要是心臟、肝臟和內分泌器官等相關損傷[12-13]。心臟相關疾病中患者最易發(fā)生的是心力衰竭[12-14]。研究表明，依賴輸血者與不依賴輸血者的骨髓增長異常綜合征(MDS)心臟事件發(fā)生率分別為82.4%和67.1%[14]。

骨質疏松癥(OP)是一種以骨量減少為特征的代謝性疾病，由退變引起的骨骼脆性增加，骨骼的顯微結構容易斷裂[15]。研究表明，IO可以導致骨質疏松癥。如有地中海貧血癥的兒童和青少年血清鐵的水平較高，但其骨密度降低，骨質厚度增加，骨礦化作用減弱。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種典型的慢性肝病。近年來，隨著生活水平的提高，其發(fā)病率逐年增加，但其作用機制尚未完全闡明。研究發(fā)現，NAFLD患者的鐵負荷水平過高，而NAFLD與人體鐵代謝紊亂密切相關[16]。張立加等[17]研究發(fā)現鐵超載與高脂飲食聯(lián)合作用時，大鼠血清胰島素明顯高于對照組，并且伴有嚴重的肝臟脂肪變性。鐵超載后，FPN1和DMT1的表達水平顯著下降。這些結果表明，NAFLD降低了大鼠調節(jié)鐵吸收反饋的能力。

近年來糖尿病發(fā)病率的上升使糖尿病的病因復雜化，隨著研究的不斷深入，越來越多的結果表明過量的鐵可能是2型糖尿病的主要危險因素。鐵過載會影響ROS的產生并導致大分子的氧化應激損傷，導致細胞內氧化還原環(huán)境的變化。從而影響氧化還原敏感性、信號通路的糖異生和轉錄因子的表達。腎臟鐵超負荷可能是糖尿病患者轉歸期間糖尿病腎病的組成部分。盡管腎轉錄編碼細胞中的基因表達上調，但糖尿病和腎缺血的大鼠腎鐵負荷較高[18]。

3 葛根素治療鐵超載相關疾病

從以上分別對葛根素和鐵過載的綜述可以看出，葛根素應用于臨床的疾病與鐵過載引發(fā)的疾病多有重合，這就說明葛根素確實對鐵過載引起的疾病有積極的治療作用。葛根素是一種具有一定抗氧化功能的異黃酮化合物，而鐵過載損傷細胞主要是由于引起了細胞內氧自由基水平升高和氧化應激，所以筆者認為葛根素可能對鐵過載導致的細胞損傷有保護作用。

3.1 葛根素與心力衰竭

鐵過載心肌病被用來描述由鐵在心肌中積聚導致的繼發(fā)性心肌病，主要是由于遺傳決定的鐵代謝紊亂或頻繁輸血引起[19]。葛根素已被發(fā)現可以改善心衰，動物研究結果證實其具有避免細胞死亡的特性。鐵死亡是一種新定義的鐵依賴性非凋亡性細胞死亡，其中鐵超負荷起重要作用，但具體機制仍不清楚。BABA等[20]的研究中用鐵死亡誘導劑處理成年小鼠心肌細胞發(fā)現，胰島素信號通路當中一個關鍵的調節(jié)因子正是雷帕霉素(mTOR)的靶標，它不僅對細胞代謝進行調節(jié)，同時也調節(jié)細胞存活，在對抗鐵過載和鐵死亡以保護心肌細胞的過程中起著重要作用。在Eeasin或異丙腎上腺素(ISO)處理后，LIU等[21]檢測到了心肌細胞H9C2類似于鐵死亡的細胞死亡；此外，還發(fā)現小鼠因大動脈緊縮誘發(fā)的心衰，主要特征為細胞存活率降低，脂質過氧化增加和鐵池不穩(wěn)定。有趣的是，上述現象在使用葛根素治療后被明顯阻斷了。這些結果表明，葛根素通過部分緩解鐵死亡，在心衰過程中抑制了心肌細胞的喪失。這可能是葛根素作為心衰潛在療法的新機制。

3.2 葛根素與AD

異常鐵沉積被認為發(fā)生在AD早期，出現在神經纖維纏結和老年斑形成之前。有研究[22]表明腦鐵含量與癡呆程度有關，過多的腦鐵水平可能通過啟動級聯(lián)最終導致神經元死亡，包括葛根素在內的另外兩種重要中藥淫羊藿苷、黃芪可以抑制AD小鼠大腦皮層的鐵過載，改善記憶混亂，但潛在的機制尚不清楚。ZHANG等[23]對轉基因小鼠(APPswe/PS1ΔE9)的研究中指出給藥后轉基因小鼠的丙二醛和鐵含量顯著降低，超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽過氧化物酶活性增加。此外，IL-6、IL-1β和TNF-α的水平都明顯下降。這些結果說明葛根素確實能夠通過減少氧化應激和炎癥反應來減輕鐵過載。

4 小結和展望

葛根素研究方興未艾，更多的藥理學功能和機制有待進一步發(fā)掘和闡釋。目前，它的抗氧化功能可以避免生物體細胞內氧化還原系統(tǒng)受損。鐵過載相關疾病的發(fā)生往往也與機體內鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關。前述鐵死亡是當前鐵過載研究的重要組成部分，形態(tài)上表現為線粒體皺縮、膜密度增加、線粒體嵴減少，生化上也與ROS增多密切相關。所以，利用中藥葛根素，從細胞水平，再到亞細胞水平探討葛根素對抗鐵過載損傷的分子生物學機制是當下研究的重要方向，這對鐵過載疾病在醫(yī)學上實現精準醫(yī)療有重要意義。