巴宏軍，徐玲玲，李軒狄，林約瑟，彭慧敏，王慧深，覃有振

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院a.心血管醫(yī)學(xué)部、心血管兒科； b.兒科，廣州 510080)

慢性活動(dòng)性EB病毒感染(CAEBV)是1978年由VIRELIZIER等[1]首次提出，現(xiàn)被認(rèn)為是EBV相關(guān)T/NK細(xì)胞增殖性疾病(PLD)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與受EBV感染細(xì)胞的異常增生和病毒復(fù)制有關(guān)，臨床表現(xiàn)為常見(jiàn)的傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)，以及肝、腎、血液系統(tǒng)等損害，皮膚及循環(huán)系統(tǒng)受累較為少見(jiàn)，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣、有時(shí)不易識(shí)別。目前，以皮膚損害起病的CAEBV合并系統(tǒng)性血管炎少見(jiàn)報(bào)道。本研究對(duì)2016年6月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的1例以皮膚損害起病的CAEBV合并系統(tǒng)性血管炎患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)少見(jiàn)臨床表現(xiàn)起病的兒童CAEBV合并系統(tǒng)性血管炎的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，10歲，因“反復(fù)雙下肢潰瘍、結(jié)痂3年，加重15 d”于2016年6月24日收入本院?；純河?013年曾無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)左側(cè)小腿、下腹部皮膚數(shù)個(gè)黃豆至鴿蛋大小的斑丘疹，伴瘙癢，并逐漸發(fā)展為潰瘍，上覆痂皮。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗過(guò)敏等治療后無(wú)好轉(zhuǎn)，遂來(lái)本院就診，行左小腿潰瘍處皮膚活檢考慮為血管炎，經(jīng)對(duì)癥治療(具體不詳)后潰瘍愈合，但雙下肢/雙上肢開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)蚊蟲(chóng)叮咬后黃豆大小丘疹、糜爛、結(jié)痂，并遺留大量散在分布色素減退斑。15 d前再次出現(xiàn)左足拇指綠豆大小丘疹并逐漸擴(kuò)大。否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”“川崎病、傳染性單核細(xì)胞增多癥”等病史，以及否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史和外傷史、手術(shù)史。入院后體檢：神志清，精神反應(yīng)可。雙上肢、雙下肢可見(jiàn)大量散在分布黃豆大小色素沉著斑；左足部腫脹，左側(cè)拇趾可見(jiàn)一鴿蛋大小圓形潰瘍，深及皮下，邊緣銳利，上覆蓋褐色痂皮，伴少許滲出；左小腿屈側(cè)可見(jiàn)2個(gè)直徑為1 cm淺潰瘍?cè)?，上覆蓋痂皮，周圍伴紅暈；左踝部可見(jiàn)一直徑為3 mm小潰瘍；左側(cè)腹股溝可觸及黃豆大小淋巴結(jié)，活動(dòng)可，表面光滑；四肢無(wú)浮腫，指端暖。心率80 次·min-1，律齊，心音有力，P2亢進(jìn)，未聞及雜音；肝脾無(wú)明顯腫大。

輔助檢查：EBV DNA載量4.53×106copies·L-1，EBV VCA-IgG陽(yáng)性，IgA 6.17 g·L-1、IgG 23.2 g·L-1、lgG4 3.3 g·L-1、lgE 55 860 U·mL-1均升高，紅細(xì)胞沉降率66 mm·h-1，CD3+72%、CD19+24.9%、CD3+/CD4+比值55.4%、CD3+/CD8+比值11.4%、NK細(xì)胞2.5%均降低，肝腎功能、狼瘡抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)組合均未見(jiàn)異常。行右側(cè)踝部潰瘍處皮膚活檢，光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，小血管壁纖維素樣壞死，部分細(xì)胞核不規(guī)則，見(jiàn)封三圖1。免疫組織化學(xué)：核不規(guī)則細(xì)胞CD2、CD3、CD5、CD7均(+)，CD4、CD8、CD30部分(+)，CD20、CD79a少量(+)，Granzyme B(+)，CD56(—)，Ki-67 40%(+)。原位雜交：EBER(+)。心臟彩色多普勒超聲提示肺動(dòng)脈高壓(中-重度)、主動(dòng)脈竇部明顯增寬，左右冠狀動(dòng)脈增寬并血栓形成；全身大動(dòng)脈CT提示主動(dòng)脈竇部明顯擴(kuò)張，雙側(cè)肺動(dòng)脈擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈主干遠(yuǎn)段稍擴(kuò)張，見(jiàn)封三圖2。心電圖提示ST-T改變。反復(fù)詢問(wèn)既往史及此次病史，無(wú)眼紅、唇紅、手足腫脹等表現(xiàn)，結(jié)合患兒病史、體檢及輔助檢查，診斷為CAEBV、系統(tǒng)性血管炎。給予潑尼松片、環(huán)磷酰胺、丙種球蛋白、更昔洛韋片、華法林、氯吡格雷片等治療。隨訪：患兒皮膚損害減輕，蚊蟲(chóng)叮咬后未再反復(fù)出現(xiàn)丘疹、糜爛，主動(dòng)脈竇部、冠脈擴(kuò)張及其他大血管擴(kuò)張未再加重。2017年8月，出現(xiàn)全身浮腫、氣促，活動(dòng)耐量下降，復(fù)查心臟彩色多普勒超聲提示肺動(dòng)脈高壓(中度)，雙冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，前降支瘤樣擴(kuò)張并血栓形成，中量心包積液，胸部X線提示心影增大，肺動(dòng)脈段膨出。給予吸氧、抗感染、抗病毒、降肺壓、護(hù)心及利尿等治療，患兒治療后好轉(zhuǎn)?；純航?年未再出現(xiàn)皮膚丘疹、潰瘍，近3個(gè)月偶訴乏力，無(wú)氣促，無(wú)水腫、尿少，無(wú)心悸、胸悶，無(wú)發(fā)熱、咳嗽等不適，活動(dòng)耐量可，可做低強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)。

2 討論

EBV即人類皰疹病毒科Ⅳ型，為親B淋巴細(xì)胞的雙鏈DNA病毒，在自然界中普遍存在。人群中約90%的人感染過(guò)EBV。兒童時(shí)期的大多數(shù)感染EBV不會(huì)引起任何癥狀，但在少部分青少年或年輕人中，EBV感染往往會(huì)導(dǎo)致傳染性單核細(xì)胞增多癥。在EBV感染后，病毒在體內(nèi)潛伏，在某些情況下病毒可能會(huì)重新激活，對(duì)于免疫系統(tǒng)正常的人一般不會(huì)引起癥狀，但是免疫系統(tǒng)衰弱的人可能出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀[2]。本例患兒在臨床上雖無(wú)典型的傳染性單核細(xì)胞增多癥類似的癥狀和體征，但患兒有反復(fù)皮膚損害，行皮損活檢，病理檢查提示血管炎癥，且皮損組織原位雜交提示存在EBV感染證據(jù)，并發(fā)現(xiàn)多處大動(dòng)脈血管炎性改變，在排除目前已知的自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷病后考慮符合我國(guó)兒童CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

本例患兒最早的表現(xiàn)為反復(fù)皮膚潰瘍、結(jié)痂，且蚊蟲(chóng)叮咬后為主。本例患兒因皮膚潰瘍于皮膚科行潰瘍?cè)罨顧z時(shí)發(fā)現(xiàn)種痘樣T細(xì)胞淋巴瘤改變，原位雜交提示EBER(+)，EBV DNA載量4.53×106copies·L-1顯著升高。有文獻(xiàn)[4-6]報(bào)道，CAEBV皮膚損害在兒童少見(jiàn)，成人較多，其表現(xiàn)包括麻疹樣皮疹、蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏反應(yīng)、痘樣水皰病、牛痘樣水皰病樣淋巴細(xì)胞增生性疾病、鼻型K/T淋巴細(xì)胞淋巴瘤等。本例患兒除反復(fù)皮膚潰爛外，還有顯著的蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏反應(yīng)，符合CAEBV皮損表現(xiàn)。我國(guó)學(xué)者劉興樓等[7]報(bào)道19例CAEBV患兒中約26.32%存在皮膚病變。日本學(xué)者KIMURA等[8]報(bào)道82例患兒中約32.9%存在蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏，25.6%存在皮疹，9.8%存在水皰病。上述兩項(xiàng)報(bào)道均未論述不同年齡患兒皮損發(fā)生情況，因此，對(duì)于反復(fù)皮膚損害、傳統(tǒng)治療效果不理想的患兒應(yīng)警惕EBV感染的可能。引起皮膚損害的機(jī)制尚不清楚，皮損病理檢查提示大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，且原位雜交提示EBER陽(yáng)性，提示可能與受EBV感染細(xì)胞的異常增生和病毒復(fù)制有關(guān)：因此，認(rèn)識(shí)EBV感染的皮膚表現(xiàn)，有助于疾病的早期診斷和治療。

本例患兒存在明顯的系統(tǒng)性血管炎，包括主動(dòng)脈竇部明顯增寬，肺動(dòng)脈擴(kuò)張、左右冠狀動(dòng)脈增寬、腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈主干遠(yuǎn)段稍擴(kuò)張。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥是CAEBV并發(fā)癥之一，有研究[9]發(fā)現(xiàn)，CAEBV患兒中約9.8%并發(fā)循環(huán)受累。心血管系統(tǒng)受累是影響患兒死亡的主要因素之一[8]。而冠狀動(dòng)脈受累是循環(huán)系統(tǒng)受累的主要表現(xiàn)。2000年以前關(guān)于患兒CAEBV合并巨大冠狀動(dòng)脈瘤的報(bào)道不多，主要是通過(guò)尸檢回顧性診斷[10]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于CAEBV患兒中出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張的報(bào)道逐漸增多[11-12]，可能與意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)。CAEBV合并冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張需與川崎病相鑒別，如有典型川崎病表現(xiàn)，鑒別不難，但對(duì)于不典型川崎病鑒別有一定的難度。有研究[13-14]證實(shí)，CAEBV、川崎病兩者血管瘤樣擴(kuò)張?jiān)诓±砀淖兩弦嗖煌?/p>

關(guān)于CAEBV的治療，在造血干細(xì)胞細(xì)胞移植尚未進(jìn)入臨床以前，傳統(tǒng)治療雖能暫緩疾病的進(jìn)展，但效果常不滿意。抗病毒治療和免疫調(diào)節(jié)劑通常無(wú)效。糖皮質(zhì)激素或者其他免疫抑制劑可以減輕癥狀，但是隨著時(shí)間的推移，癥狀會(huì)逐漸加重，發(fā)展為免疫缺陷、多重感染或淋巴增殖性疾病。然而，在日本和美國(guó)，采用異基因造血干細(xì)胞移植治療CAEBV能夠取得良好的療效[2，15-17]。此外，已有臍血干細(xì)胞移植治療CAEBV成功的報(bào)道[18]，而關(guān)于干細(xì)胞移植治療CAEBV的長(zhǎng)期療效尚需大樣本、前瞻性研究。