王榮明，江建寧

乙型肝炎病毒（HBV）主要通過母嬰傳播、血液傳播和性傳播。在我國，母嬰傳播是主要途徑。HBV母嬰傳播包括宮內(nèi)傳播、產(chǎn)時傳播和產(chǎn)后傳播，其中產(chǎn)時傳播是HBV母嬰傳播的主要途徑。新生兒感染HBV后，約95%會成為慢性HBV攜帶者[1]。如果孕婦血清HBsAg陽性，其新生兒是感染HBV的高危人群。免疫耐受期的HBV感染妊娠婦女血清HBV DNA高載量是母嬰傳播的高危因素之一[2]。對HBV DNA 高載量（＞2×105IU/ml）的孕婦，在妊娠中后期應用抗病毒藥物進行母嬰HBV傳播阻斷，且對新生兒進行標準乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）免疫預防，可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率[3-5]。那么，HBsAg陽性母親產(chǎn)后能否進行母乳喂養(yǎng)？新生兒經(jīng)過接種乙肝疫苗和HBIG雙重免疫后阻斷效果如何？我們就要討論這一問題。

1 感染HBV的母親新生兒的母乳喂養(yǎng)

眾所周知，給予新生兒母乳喂養(yǎng)有諸多好處，比如母乳營養(yǎng)豐富、促進母嬰情感交流、有利于腸道健康微生態(tài)環(huán)境的建立和腸道功能的成熟和經(jīng)濟、安全、方便。一直以來，傳統(tǒng)的觀點認為HBV感染的母親新生兒不應該進行母乳喂養(yǎng)。但是，近年來越來越多的研究證明，乳汁HBV DNA載量極低，即使母親HBsAg和HBeAg陽性，母乳喂養(yǎng)并不會增加新生兒感染HBV的風險[6,7]。

最新的國內(nèi)外指南[8-11]推薦，所有HBsAg陽性的孕婦都應在孕早期進行HBV DNA、ALT和肝臟超聲檢查。對于在妊娠前或在妊娠早期達到抗病毒治療標準的女性乙型肝炎患者，建議給予替諾福韋（tenofovir，TDF）抗病毒治療。HBsAg陽性但未達到抗病毒治療標準，在妊娠中后期出現(xiàn)HBV DNA高載量（＞2×106/ml）的孕婦，在充分溝通和權衡利弊的情況下，可于妊娠第24～28周開始給予妊娠B類抗病毒藥物，如 TDF、替比夫定（telbivudine，LdT）或拉米夫定（lamivudine，LAM））進行抗病毒母嬰阻斷治療，可顯著降低母體HBV DNA水平，減少HBV母嬰傳播的幾率。TDF因安全性高[12-14]，是各大指南推薦的抗病毒治療的首選藥。我們團隊早期研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠早、中、晚期應用妊娠B類抗病毒藥物進行阻斷HBV母嬰傳播均有效果，且較為安全[15]。HBsAg陽性而HBeAg陰性或HBeAg陽性，但在妊娠期間未達到抗病毒藥物治療標準的母親，無論血清HBV DNA載量高低，只要新生兒采取了規(guī)范的免疫接種，產(chǎn)后均可進行母乳喂養(yǎng)[16]。那么，HBsAg陽性且在妊娠期間采取了抗病毒藥物治療的母親，產(chǎn)后是否可以母乳喂養(yǎng)？若進行母乳喂養(yǎng)，哺乳期是否需要停止服用抗病毒藥物？如果停藥，是否停藥后可以馬上進行母乳喂養(yǎng)？對這些重要的問題，各大指南意見不一。2015年中國慢性乙型肝炎防治指南推薦，對于孕晚期HBV DNA陽性，肝功能正常的免疫耐受的母親，如果服藥僅僅是為了降低病毒載量以達到宮內(nèi)HBV母嬰阻斷的目的，產(chǎn)后可停藥，再進行母乳喂養(yǎng)。2017年歐洲肝病學會指南建議，如果抗病毒藥物只是為了預防宮內(nèi)HBV傳播，為預防分娩后早期發(fā)生的母體ALT升高，應持續(xù)用藥至分娩后3個月方可停藥，然后再進行母乳喂養(yǎng)。但是，Nguyen V et al研究發(fā)現(xiàn)，感染HBV的孕婦在產(chǎn)后延長抗病毒治療2～12周，并未能預防母親產(chǎn)后HBV發(fā)作[17]。因此，2018年美國肝病學會指南則建議，在分娩時即可停止使用預防母嬰HBV傳播的抗病毒藥物并開始母乳喂養(yǎng)，或產(chǎn)后延長使用抗病毒藥物最多4周。同樣，2015年亞太肝病學會指南也推薦，在胎兒出生后，母親可立刻停止抗病毒藥物的服用并開始哺乳。對于停藥哺乳的母親，所有指南均推薦在分娩后6個月內(nèi)密切監(jiān)測肝炎發(fā)作和血清病毒抗原轉(zhuǎn)換，并繼續(xù)進行長期隨訪，以評估未來治療的必要性。

另外，關于HBsAg陽性在妊娠期間達到治療標準進行了抗病毒治療的母親，雖然有證據(jù)證實，在懷孕期間服用TDF等抗病毒藥物進行母嬰HBV傳播阻斷的有效性和安全性[13]，但是在母乳喂養(yǎng)期間同時進行抗病毒治療的安全性尚缺乏有力的證據(jù)支持[18]。因此，早年，包括TDF在內(nèi)的所有藥物說明書和各大指南都建議，如果慢性HBV感染孕期口服抗病毒藥物的母親產(chǎn)后繼續(xù)口服抗病毒藥物治療，則不能進行母乳喂養(yǎng)。一項關于分娩期間感染艾滋病病毒的婦女及其嬰兒的藥代動力學和安全性的研究[19]發(fā)現(xiàn)，在接受TDF治療的哺乳期母親乳汁中，檢測到TDF的濃度極低，新生兒接受母乳喂養(yǎng)時僅暴露于低藥物濃度。而嬰兒在子宮內(nèi)時，可能接觸到比通過母乳更高濃度的藥物，但是卻建議在懷孕期間使用抗病毒藥進行母嬰阻斷。多項針對接受抗病毒治療的同時進行母乳喂養(yǎng)的研究顯示，TDF暴露與未暴露新生兒的不良事件沒有差異[20]，暴露TDF的新生兒全身骨礦物質(zhì)含量比未暴露嬰兒低12%[21]，但隨訪研究顯示，在2歲時，暴露組和非暴露組全身骨礦物質(zhì)含量無顯著性差異[22]。因此，近年來指南都推薦，HBsAg陽性在妊娠期間口服妊娠B類抗病毒藥物治療的母親，產(chǎn)后可繼續(xù)服用TDF或停服LdT或LAM進行母乳喂養(yǎng)。值得注意的是，對于產(chǎn)后停止抗病毒治療進行母乳喂養(yǎng)的母親，為防止停藥后出現(xiàn)肝炎活動，停藥后密切監(jiān)測HBV DNA載量和肝功能指標是很有必要的。母親在接受TDF抗病毒治療的同時進行母乳喂養(yǎng)的嬰兒，也需要更多地長期隨訪研究以證明其安全性。母親在接受抗病毒治療的同時，是否還存在其他母乳喂養(yǎng)的禁忌證，也需要進一步探索。

2 感染HBV的母親新生兒免疫接種效果評價

雖然，HBV感染的孕婦在妊娠中后期和哺乳期間進行抗病毒治療，大大降低了母親血清HBV DNA載量，降低了母嬰傳播的風險，但是HBV母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期的產(chǎn)時傳播，多在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液而傳播。因此，新生兒出生后應盡早接種乙肝疫苗和HBIG，才是預防HBV感染最有效的措施。乙肝疫苗的有效成分是HBsAg，能誘導人體主動產(chǎn)生抗體，即HBsAb，而發(fā)揮作用。在我國，對HBsAg陰性母親的新生兒，出生后均需按“0、1、6個月”方案進行乙肝疫苗接種。而對HBsAg陽性母親的新生兒，除了全程接種乙肝疫苗外，仍需要在出生后24 h內(nèi)盡早注射一次HBIG≥100 IU。新生兒出生12 h內(nèi)接種乙肝疫苗和HBIG后，方可進行母乳喂養(yǎng)。那么，新生兒進行免疫接種的效果如何？研究發(fā)現(xiàn)，新生兒完成規(guī)范的全程接種乙肝疫苗后，HBsAb陽轉(zhuǎn)率可高達95%～100%[23]。另一項長達30年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，90%接種者在30歲時血清HBsAb水平≥10 mIU/ml，仍有保護作用[24]。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[25，26]，如果 HBsAg 陽性母親的新生兒不注射HBIG，僅應用乙肝疫苗預防，總體保護率僅為55%～85%。采取乙肝疫苗聯(lián)合HBIG接種，對HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護率為98%～100%，對HBsAg和HBeAg均陽性孕婦的新生兒保護率為85%～95%。母親HBsAg陽性且HBV DNA水平＞2×105IU/ml，妊娠第28周開始接受TDF抗病毒治療，產(chǎn)后新生兒采取乙肝疫苗聯(lián)合HBIG接種后開始母乳喂養(yǎng)，母嬰HBV傳播率為零，而僅在產(chǎn)后采取乙肝疫苗聯(lián)合HBIG接種，妊娠期間給予安慰劑抗病毒，母嬰HBV傳播率為7%[14]。

對于HBsAg陽性孕婦的新生兒，即使完成了全程乙肝疫苗和HBIG免疫接種，仍需進行后續(xù)的隨訪觀察，檢測HBV血清學標志物，明確免疫預防是否成功，有無HBV感染。因新生兒在7月齡時，機體對乙肝疫苗的應答反應最強，HBsAb滴度最高。因此，國內(nèi)外指南均推薦在7月齡時進行新生兒隨訪檢測HBV血清學標志物，其檢測結(jié)果有以下幾種情況：（1）HBsAg陰性，HBsAb陽性，且滴度＞100 mIU/ml，說明預防成功，應答反應良好，無需特別處理；（2）HBsAg陰性，HBsAb 陽性，但滴度＜100 mIU/ml，表明預防成功，但對疫苗應答反應較弱，可在2～3歲時加強接種1次，以延長保護年限；（3）HBsAg和 HBsAb均陰性（或＜10 mIU/ml），說明沒有感染HBV，但對疫苗也無應答，需再次全程接種乙肝疫苗，然后再復查；（4）HBsAg陽性，HBsAb陰性，高度提示免疫預防失敗。6個月后復查HBsAg仍陽性，可確定預防失敗，已為慢性HBV感染。新生兒預防成功后，無需每年隨訪。對HBeAg陽性母親的嬰幼兒，隔2～3年復查。如果HBsAb降至10 mIU/ml以下，最好加強接種1次疫苗。我們團隊隨訪了 78例在妊娠 24～28周 HBV DNA＞1×105IU/ml、肝功能正常、口服抗病毒藥物進行母嬰阻斷，產(chǎn)后立刻停藥進行母乳喂養(yǎng)的免疫耐受期婦女及其嬰兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后停藥哺乳1個月，70.5%（55/78）母親出現(xiàn)HBV DNA反彈（1×＞105IU/ml），7.7%（6/78）母親出現(xiàn)ALT水平＞2倍正常值上限（upper limits of normal,ULN）；產(chǎn)后停藥哺乳3個月，累計78.2%（61/78）母親HBV DNA反彈至＞1×105IU/ml，累計 19.2%（15/78）出現(xiàn) ALT 水平＞2×ULN。在哺乳期間，35.9%（28/78）母親出現(xiàn)乳汁HBV DNA陽性，但均低于200 IU/ml。這其中，30例嬰兒完成超過6個月的母乳喂養(yǎng)，在7月齡時查HBsAg均陰性，HBsAb均＞100 mIU/ml，100%母嬰阻斷成功?？梢?，在妊娠期進行抗病毒治療，產(chǎn)后注射乙肝疫苗和HBIG，產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)相對安全，但是母親仍存在肝炎活動的風險。因此，哺乳期間應密切監(jiān)測母親HBV DNA和ALT水平，以便及時啟動抗病毒治療。

3 結(jié)語

目前，對于感染HBV的婦女，在妊娠期進行抗病毒藥物治療，加上圍產(chǎn)期新生兒進行標準乙肝疫苗接種和HBIG注射，對新生兒產(chǎn)后進行母乳喂養(yǎng)已經(jīng)不是禁忌，HBV母嬰傳播幾率也顯著降低，從源頭上控制了傳染源，切斷了母嬰傳播途徑，保護了以新生兒為主的易感人群，大大減少了我國慢性HBV感染人群。但是，妊娠期和哺乳期抗病毒藥物對母嬰的長期影響，仍需進一步長期的隨訪。