胡虎蘭 綜述，朱夢飛，施軍平 審校

HBV感染增加了肝硬化及肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。脂肪肝（fatty liver，F(xiàn)L）臨床上通常指非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一種無飲酒過量史且肝臟組織學(xué)改變與酒精性肝病類似的臨床病理綜合征。病理表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞大量的脂質(zhì)沉積。NAFLD可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纖維化以及肝硬化[2]。CHB和NAFLD兩者均是臨床上較為常見的肝臟疾病，但目前兩者合并存在的流行病學(xué)資料匱乏，疾病相互影響的關(guān)系及機(jī)制不清，尤其是當(dāng)CHB合并NAFLD患者出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，臨床醫(yī)師很難準(zhǔn)確判斷出是由于HBV因素，還是NAFLD的因素所致，進(jìn)而影響了臨床決策。

1 流行病學(xué)

CHB合并NAFLD的發(fā)病率各地區(qū)報(bào)道不一。在CHB患者中合并NAFLD的發(fā)病率為14%～70%不等[3～5]。出現(xiàn)報(bào)道發(fā)病率差異性大的原因除了可能與全球不同地區(qū)、不同人種有關(guān)外，還可能與文獻(xiàn)中診斷NAFLD標(biāo)準(zhǔn)不一有關(guān)。有些研究以病理活檢大于5%脂肪變作為NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而有些研究則是以B超作為診斷NAFLD的依據(jù)，還有的研究以肝/脾CT值比值低于1.0作為診斷NAFLD的標(biāo)準(zhǔn)[6]。無論其發(fā)病率報(bào)道如何，目前隨著代謝綜合征的增加，CHB合并NAFLD的發(fā)病率也在持續(xù)升高[7]。

研究NAFLD人群中合并HBV感染的報(bào)道相對較少，有研究顯示在香港地區(qū)，經(jīng)磁共振質(zhì)子譜診斷的NAFLD患者中HBV感染達(dá)13.5%[8]，但也有報(bào)道高達(dá)38.9%[9]。

2 臨床特征

2.1 一般特點(diǎn) 應(yīng)該就 CHB與單純 NAFLD、CHB合并NAFLD 三者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍/臀圍比（waist hip rate，WHR）、膚色黃染等情況進(jìn)行研究[9～16]。

2.2 血清學(xué)指標(biāo) NAFLD患者相對于CHB患者具有顯著的高代謝水平及胰島素抵抗表現(xiàn)，而NAFLD患者與CHB合并NAFLD患者比較，哪類人群具有更高的代謝水平及胰島素抵抗情況則存在爭議[9～16]。NAFLD患者肝功能損害往往表現(xiàn)為指標(biāo)輕度升高，可不伴有膽酶的升高，但在治療上肝酶的升高卻表現(xiàn)的較為頑固[9～16]。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 超聲是當(dāng)前安全且價(jià)廉的肝臟檢測手段，其中B超最為常用，主要從肝臟大小、管腔結(jié)構(gòu)、實(shí)質(zhì)回聲、脾臟大小、膽囊炎性病變（包括膽囊大小、膽囊厚度、膽囊內(nèi)膜光滑與否、膽汁透聲等）、門靜脈內(nèi)徑大小等幾個(gè)方面去評估。不同原因?qū)е碌母闻K損傷存在不同的超聲學(xué)特點(diǎn)，當(dāng)發(fā)展至肝纖維化及肝硬化階段，其特點(diǎn)則更加明顯，CHB患者相對于NAFLD患者更易出現(xiàn)肝纖維化及肝硬化情況。CHB患者容易出現(xiàn)膽囊壁毛糙、增厚表現(xiàn)與HBV感染相關(guān)，更有甚者容易出現(xiàn)膽囊結(jié)石、膽囊息肉及雙邊征。NAFLD指南[17]指出，B超診斷脂肪肝的標(biāo)準(zhǔn)：1.肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(qiáng)（強(qiáng)于腎臟和脾臟），遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減；2.肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；3.肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；4.彩色多普勒血流顯示提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示（但肝內(nèi)血管走形正常）；5.肝右葉包膜及橫隔回聲顯示不清或不完整。以上四項(xiàng)中一項(xiàng)者為輕度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)以及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。B超檢測均在空腹下進(jìn)行，單純NAFLD指均質(zhì)性脂肪肝，而CHB合并NAFLD患者的B超表現(xiàn)未搜索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[18～22]。CT作為評估肝臟形態(tài)較為靈敏的檢測手段，主要從肝臟（外形、實(shí)質(zhì)密度、肝內(nèi)血管情況）、膽囊（膽囊壁厚度、膽囊窩水腫積液與否）、脾臟（大小、厚度、實(shí)質(zhì)密度）等方面去評估。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，肝內(nèi)血管周圍暈環(huán)征指圍繞在肝內(nèi)門靜脈左、右支或者肝內(nèi)分支周圍的低密度環(huán)狀影，多見于CHB患者。肝血管反轉(zhuǎn)指肝實(shí)質(zhì)密度低于肝血管密度，肝血管淹沒指肝實(shí)質(zhì)密度等于肝血管密度，多見于NAFLD患者。因NAFLD患者肝細(xì)胞內(nèi)富含脂質(zhì)，故其CT值普遍較低。肝/脾CT值低于1.0可作為NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。CT檢測均在空腹下進(jìn)行，單純NAFLD為均質(zhì)性脂肪肝，CHB合并NAFLD患者的CT表現(xiàn)未搜索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[23～25]。

2.4 病理學(xué)表現(xiàn) CHB與單純NAFLD、CHB合并NAFLD患者的組織病理學(xué)特點(diǎn)主要從炎癥表現(xiàn)及纖維化表現(xiàn)進(jìn)行描述。CHB患者與NAFLD患者的病理學(xué)表現(xiàn)不同，有各自的病理學(xué)特點(diǎn)，可以很好地幫助病理科醫(yī)生去進(jìn)行鑒別。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)對此問題進(jìn)行了比較，早中期的CHB炎癥反應(yīng)多見于門靜脈區(qū)，纖維化多見于匯管區(qū)，而單純NAFLD炎癥表現(xiàn)則多見于小葉內(nèi)，一旦病情惡化才會出現(xiàn)門靜脈區(qū)炎癥反應(yīng)，其纖維化早期可見于竇周。CHB患者相對于單純NAFLD患者更易見到界面炎，可見到凋亡小體、磨玻璃體、砂質(zhì)體，而單純NAFLD可見Mallory小體。CHB合并NAFLD患者的CT表現(xiàn)未搜索到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道（表1、表2）[26～29]。

表1 三組患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)比較

表2 三組組織病理學(xué)部分特征比較

3 CHB與NAFLD之間的相互影響

CHB與肝細(xì)胞脂肪變之間是否存在著相互影響，以及如何影響，目前報(bào)道不一。在研究HBV感染對肝細(xì)胞脂肪變的影響中，有的研究者認(rèn)為HBV可減輕肝細(xì)胞脂肪變，也有研究者認(rèn)為HBV會加重肝細(xì)胞脂肪變，甚至?xí)又豊AFLD患者的肝功能損傷，亦有研究認(rèn)為兩者之間不會相互影響。而在肝細(xì)胞脂肪變對于CHB患者的影響中，也存在著較多爭議，部分研究者認(rèn)為肝細(xì)胞脂肪變會抑制HBV的復(fù)制，但也有研究者認(rèn)為肝細(xì)胞脂肪變會加重CHB患者的肝功能損傷。更有研究者提出肝細(xì)胞脂肪變及HBV兩個(gè)因素可協(xié)同損傷肝功能。在治療方面，在治療CHB合并NAFLD患者的肝脂肪變時(shí)，使用相關(guān)藥物具有損害肝功能的風(fēng)險(xiǎn)，但HBV對其治療效果的直接影響未見明確報(bào)道。而抗HBV治療時(shí)，有研究認(rèn)為NAFLD并不會影響抗病毒藥物的療效，但也有研究者提出肝細(xì)胞脂肪變會影響抗病毒藥物的療效。

3.1 HBV對肝細(xì)胞脂肪變的影響 HBV感染是否影響肝細(xì)胞脂肪變，報(bào)道不一。有研究[30]指出，HBV感染患者普遍可以減少NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以有效降低患者血清TC水平，與相應(yīng)的代謝水平，從而減輕肝細(xì)胞脂肪變的發(fā)生率，可能的機(jī)制是HBV影響了NAFLD的發(fā)生[31]。

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者合并NAFLD的發(fā)生率遠(yuǎn)高于單純CHB患者[32]，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，CHV），尤其是基因3型病毒，可作為并發(fā)NAFLD的獨(dú)立因素，發(fā)生率可高達(dá)40%，與HCV直接引起肝臟TG堆積有關(guān)[33]。因此，針對HBV感染加重肝細(xì)胞脂肪變的研究提出了以下可能的機(jī)制：（1）HBV DNA上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）mRNA水平和蛋白質(zhì)表達(dá)[34]，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝失衡，從而促進(jìn)肝脂肪變的發(fā)生，經(jīng)抗HBV治療后，即HBV DNA載量明顯降低后，可以有效降低脂肪積聚。（2）HBV X蛋白（HBV X protein，HBX）干擾脂代謝。HBV X參與了HepG2細(xì)胞的脂代謝，轉(zhuǎn)染HBV X可上調(diào)肝X受體（liver X receptor，LXR-α）、SREBP-1c mRNA及脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)AS）的表達(dá)水平，從而增加了脂肪酸和TG的合成，其機(jī)制可能是通過HBx-LXRα-SREBP-1/FAS通路實(shí)現(xiàn)[35]。

HBV感染加重了脂肪肝患者的肝損傷。有臨床研究[36]對14671例NAFLD患者多因素分析發(fā)現(xiàn)，不考慮年齡及BMI因素，NAFLD患者中HBV感染與ALT水平呈正相關(guān)。但HBV感染是否能減輕NAFLD患者的肝臟損傷，未見報(bào)道。HBV感染不影響肝細(xì)胞脂肪變的發(fā)生。多項(xiàng)以肝穿病理組織檢查明確診斷CHB合并NAFLD的研究[37]指出，肝細(xì)胞脂肪變的發(fā)生率與 BMI、WHR、載脂蛋白 B（apolipoprotein B，APOB）、TG、TC、尿酸（uric acid，UA）、FBG 有關(guān)，與血清HBeAg含量、HBV DNA載量無關(guān)。HBV感染對治療NAFLD藥物療效的影響。有學(xué)者[38]指出HBV感染者肝臟解毒能力相對較弱，當(dāng)CHB合并NAFLD時(shí)，在服用如氯貝特類藥物時(shí)易引起肝臟損害，宜同時(shí)選用護(hù)肝藥物，但未提及HBV感染對治療效果的直接影響。

3.2 肝細(xì)胞脂肪變對CHB患者的影響 肝細(xì)胞脂肪變抑制肝內(nèi)HBV復(fù)制，通過對轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)與HBV感染組相比較，HBV合并NAFLD患者血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA較低。肝細(xì)胞脂肪變抑制HBV復(fù)制，其機(jī)制可能是飽和脂肪酸作為TOLL樣受體的一個(gè)蛋白配體，通過發(fā)信號方式激活TOLL樣受體，再通過其他一系列分子調(diào)控，抑制了HBV患者體內(nèi)HBV復(fù)制。也可能與PNPLA3基因相鏈接的四個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs）有關(guān)。通過對51例CHB患者、57例CHB合并NAFLD患者、47例健康人群進(jìn)行對照研究，采用物理學(xué)指標(biāo)（如年齡、性別、BMI等）、肝功能檢測、糖脂代謝檢測以及組織病理學(xué)積分來進(jìn)行評定PNPLA3與血清HBV水平之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PNPLA3 四個(gè)連接的 SNPs（rs738409、rs3747206、rs4823173、rs2072906）可顯著降低血清HBV水平。此外，患有NAFLD的肥胖兒童接種乙肝疫苗時(shí)不易產(chǎn)生抗HBs，提示肥胖本身的免疫學(xué)機(jī)制參與了乙肝疫苗的免疫機(jī)制，但需要大樣本研究來證實(shí)。肝細(xì)胞脂肪變增加CHB患者肝臟損傷。有作者在研究CHB合并NAFLD的小鼠模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)NAFLD在一定程度上促進(jìn)了慢性乙型肝炎的發(fā)展。同時(shí)調(diào)查了HBsAg陽性且HBV DNA低載量的患者（血清HBsAg陽性持續(xù)超過1年，HBV DNA<1000拷貝/ml和ALT>1.25 ULN超過半年），發(fā)現(xiàn)其中肝細(xì)胞脂肪變患者占26.9%，慢性肝炎占53.8%，肝細(xì)胞脂肪變及慢性肝炎占5.9%，提示了代謝紊亂及其相關(guān)肝細(xì)胞脂肪變可能是慢性HBsAg攜帶者及低滴度HBV DNA陽性的CHB患者肝酶異常的主要原因，NAFLD可引起低病毒載量的CHB患者出現(xiàn)肝功能異常，或者即使已達(dá)到抗病毒效果，但也是引起肝硬化和肝癌的幫兇，影響疾病的發(fā)生、發(fā)展乃至轉(zhuǎn)歸。肝細(xì)胞脂肪變對CHB患者抗病毒治療效果的影響如何，目前報(bào)道結(jié)果不一。肝細(xì)胞脂肪變對CHB患者抗病毒治療不影響。有研究指出，肝細(xì)胞脂肪變對恩替卡韋或替諾福韋抗病毒治療沒有任何影響，也不影響聚乙二醇干擾素α的抗病毒治療效果。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用拉米夫定、阿德福韋酯治療CHB合并NAFLD患者過程中發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變將顯著降低該藥物的抗病毒作用。在應(yīng)用恩替卡韋時(shí)，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變會影響CHB患者使用恩替卡韋治療24周及48周時(shí)的生化學(xué)應(yīng)答，尤其是當(dāng)病理學(xué)提示肝細(xì)胞脂肪變＞30%時(shí)，可顯著降低恩替卡韋的病毒學(xué)應(yīng)答，且發(fā)現(xiàn)脂肪變程度越重，CHB患者的ALT復(fù)常率和HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率越低。在應(yīng)用替比夫定時(shí)，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變也會同樣影響CHB患者的ALT復(fù)常率和HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率。

3.3 HBV與肝細(xì)胞脂肪變對肝損害的協(xié)同作用 HBV與肝細(xì)胞脂肪變可同時(shí)損害肝臟。大樣本橫斷面回顧性研究，包括記錄患者的病史、體格檢查、腹部B超、血生化以及肝臟病毒學(xué)檢測，多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示男性、過度肥胖、HBV感染、NAFLD可作為損害肝臟的獨(dú)立因素，而協(xié)同指數(shù)提示HBV攜帶者合并NAFLD患者的HBV及肝細(xì)胞脂肪變這兩種因素對于肝臟損傷起到了協(xié)同作用。通過研究血清M30與ALT、AST、炎癥程度及纖維化程度，分析發(fā)現(xiàn)在CHB合并NAFLD患者中血清M30水平較單純CHB患者中高，研究者認(rèn)為HBV與NAFLD協(xié)調(diào)加重肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

4 CHB合并NAFLD患者的治療方案

CHB合并NAFLD患者的治療方案復(fù)雜，是合而治之，還是分而治之，是先抗病毒治療還是先治療NAFLD，目前還沒有統(tǒng)一的意見。

有人主張同時(shí)藥物治療。有一項(xiàng)研究結(jié)果表明用干擾素α-1b抗病毒聯(lián)合護(hù)肝去脂藥物可顯著改善肝功能異常及血脂指標(biāo)，提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。此外，還有一項(xiàng)研究結(jié)果表明在治療CHB合并NAFLD患者的脂肪肝病變時(shí)，同步使用抗病毒治療不僅可以增加HbeAg和HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率，還可以加速肝功能的恢復(fù)。在NAFLD治療和抗病毒治療協(xié)同下可以更好地減輕肝細(xì)胞損傷程度。但也有主張對此類患者，重在防治肝硬化、糖尿病及心血管疾病方面，在治療上應(yīng)先戒酒、減肥等基礎(chǔ)治療6個(gè)月后，再根據(jù)需要進(jìn)行抗病毒治療，倘若治療無效，尤其是出現(xiàn)抗病毒有效而肝臟病理學(xué)及組織學(xué)無明顯改善者，應(yīng)著重處理嗜酒、代謝綜合征等基礎(chǔ)疾病，若合并高脂血癥，可考慮用他汀類降脂及防治心血管動脈粥樣硬化等并發(fā)癥。關(guān)于治療NAFLD藥物與抗HBV藥物之間的相互作用，目前未見有相關(guān)報(bào)道。

5 小結(jié)

綜上所述，雖然CHB合并NAFLD的研究不斷深入，但兩者之間相關(guān)性存在頗多爭議，HBV與NAFLD之間的相關(guān)性與作用機(jī)制尚不明朗，尤其是其相互之間的作用機(jī)制，倘若能夠揭開這一層神秘的面紗，便可以更好地指導(dǎo)臨床用藥，亟待科研人員深入的研究。