程馨儀，王駿

（1.蘇州大學臨床醫(yī)學專業(yè)，江蘇蘇州510632；2.無錫第九人民醫(yī)院康復科，江蘇無錫214062）

頑固性殘端神經(jīng)痛（亦稱灼性神經(jīng)痛）是一種臨床綜合征[1]。手指由于外傷或一些疾病截指后，兩側神經(jīng)的近斷端會形成神經(jīng)瘤，但并不是所有的神經(jīng)瘤都會產(chǎn)生疼痛，文獻報道約10%患者引起頑固性殘端神經(jīng)痛[2]。手指頑固性神經(jīng)痛一旦發(fā)生，治療比較困難，術后復發(fā)率高，給患者帶來極大的痛苦。為進一步提高對該疾病認識并更好地進行治療，現(xiàn)就手指殘端痛的臨床表現(xiàn)及特點、痛性神經(jīng)瘤的形成、致痛的機制、治療方法、預防和展望作一綜述。

1 手指頑固性殘端痛的臨床特點

⑴疼痛的性質：疼痛劇烈常呈持續(xù)狀態(tài)，有時呈燒灼樣不能忍受的疼痛，部分患者伴有嚴重的牽涉痛，向前臂、上臂與肩部放射。疼痛部位有時腫脹、多汗，疼痛劇烈時局部皮膚出現(xiàn)顏色發(fā)紫等現(xiàn)象[3]。⑵疼痛誘發(fā)因素：觸碰和冷刺激是常見誘因，表現(xiàn)為極端恐懼觸摸，有時檢查者尚未接觸患處，患肢已回縮，更不能接受寒冷物質刺激[4]。⑶疼痛的頑固性和難治性：臨床上常見經(jīng)過幾次手術仍不能解除疼痛的病例，事實上目前還沒有一種方法能有效并徹底解決手指頑固性殘端痛的問題。

2 神經(jīng)瘤產(chǎn)生的機理

2.1 周圍神經(jīng)頑強的再生能力

機體對損傷神經(jīng)的修復反應。周圍神經(jīng)的神經(jīng)軸突離斷后，神經(jīng)遠端和靶組織通過釋放各種神經(jīng)生長因子，刺激軸突生長枝芽以重建損傷神經(jīng)的原有功能[5]。Willard 和Skene[6]報道，靜止的周圍神經(jīng)成份中已包含了神經(jīng)再生所需要的大部分信息。一旦受到損傷，軸突無法向細胞體傳送信號而轉為逆行傳送，從分子學角度說明了周圍神經(jīng)再生性頑強。

2.2 機體對損傷神經(jīng)的試圖修復

Snyder 等[5]認為，殘端痛性神經(jīng)瘤是被切斷的神經(jīng)斷端企圖重建神經(jīng)連續(xù)性失敗的結果。在神經(jīng)再生過程中，若中間又有瘢痕組織形成或遠斷端缺如，就使近斷端的再生軸突缺乏正常通道的引導而不能到達原來部位，再生的神經(jīng)纖維就會無規(guī)律地向各個方向生長，甚至還會反折生長、軸索僵結、互相交叉，結締組織長入，加上纖維母細胞的侵入，便形成一個腫塊，即神經(jīng)瘤。Sunderland[5]報道，如果雪旺細胞和神經(jīng)內(nèi)膜的限制性屏障受到破壞，再生軸突就會逃逸，長入由成纖維細胞和雪旺細胞組成的不規(guī)則排列的團塊內(nèi)，形成神經(jīng)瘤。

2.3 神經(jīng)瘤產(chǎn)生的過程

Foltan 等[7]將痛性神經(jīng)瘤發(fā)生分成5個階段：⑴神經(jīng)與相鄰組織損傷；⑵同時進行神經(jīng)和傷口的修復，以及細胞增殖與分子間信號相互作用；⑶傷口與瘢痕壓迫；⑷神經(jīng)對壓迫的防御反應；⑸神經(jīng)再生（增殖）與損傷（壓迫）之間的平衡發(fā)展。這種平衡可輕易被接觸、壓迫、震動及溫度改變等打破，導致神經(jīng)瘤細胞外信號分子、細胞因子、離子的突然釋放，產(chǎn)生神經(jīng)瘤癥狀，反復刺激可使神經(jīng)瘤癥狀加重或瘤體增大。

3 神經(jīng)瘤的致痛理論

幾乎所有的神經(jīng)斷裂后都會形成神經(jīng)瘤，但僅有少量的神經(jīng)瘤產(chǎn)生疼痛。Cravioto 等[1，8-10]認為創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤患者約有10%可發(fā)生不能忍受的疼痛。常見有痛性神經(jīng)瘤的自發(fā)性放電、纖維間串聯(lián)、機械敏感性和腎上腺素敏感等學說，本文不再贅述。近年有報道關于神經(jīng)損傷后周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)神經(jīng)元改變的學說。

3.1 周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)元的異常導致α-1 腎上腺素受體的上調

在正常情況下，交感神經(jīng)遞質去甲腎上腺素能抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生和釋放。然而在周圍神經(jīng)組織損傷后，促炎細胞因子開始誘導α-1A 腎上腺受體亞型在免疫細胞中的表達，或許也在受傷組織的其他細胞中表達；另外，去甲腎上腺素也可以導致α-1 腎上腺受體上調來增加促炎細胞因子白細胞介素-6 的產(chǎn)生。從角化細胞和其他細胞釋放的炎性介質和神經(jīng)生長因子可以增強周圍神經(jīng)纖維中的α-1 腎上腺受體的表達。因此，痛覺傳入異常興奮，炎癥反應過程建立。例如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、皮膚神經(jīng)瘤、截肢后殘端疼痛和復雜區(qū)域疼痛綜合征[11]。

3.2 神經(jīng)斷裂后腦部異常機制的形成

中樞“痛灶”的形成，Sabine 等[12]報道：臨床和實驗證據(jù)表明有害刺激可能使痛覺感知的相關中樞神經(jīng)結構更為敏感。這些作用中典型的例子有截肢患者的幻肢痛，即患者能夠感受到幻肢和幻肢上的感覺，而這種感覺和肢體切除之前相似，甚至一樣。近年神經(jīng)影像學方法（功能磁共振成像，F(xiàn)MRI；腦電圖，MEG；正電子發(fā)射斷層掃描，PET）提供了對神經(jīng)性疼痛的異常腦部處理過程新的認識方法。該文綜述了導致慢性神經(jīng)性疼痛綜合征不同的腦部機制。這些機制包括與感覺或運動領域對應的大腦皮質定位地圖的重組（與幻肢痛和復雜性區(qū)域疼痛綜合征高度相關），在初級疼痛的區(qū)域活動增加，補充的新皮質通常在疼痛刺激時的大腦區(qū)域活動并不活躍，腦部異常活動通常涉及遞減性或抑制性疼痛網(wǎng)路。此外，PET 研究表明了興奮性與抑制性傳輸系統(tǒng)的變化。最后，高級的腦結構成像的方法（分布形態(tài)測量學，VBM）顯示了神經(jīng)顯著的結構性變化，這表明慢性疼痛綜合征可能與神經(jīng)退行性改變有關。

4 手指頑固性殘端痛的治療

4.1 藥物治療

⑴王濤等[3]應用神經(jīng)干注射阿霉素聯(lián)合神經(jīng)瘤切除或神經(jīng)松解術，取得良好的療效。阿霉素原是一種廣譜抗腫瘤藥物，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素對周圍感覺神經(jīng)節(jié)具有高度的選擇性破壞作用，并且還具有逆行性軸漿運輸作用。因此阿霉素神經(jīng)干注射可以起到相應神經(jīng)節(jié)藥物切除的作用，從而減少疼痛信號向中樞傳遞，達到減輕疼痛的目的。

⑵局部麻醉藥和類固醇藥物的注射。Fischler等[13]選擇超聲引導神經(jīng)定位方法，對1例61 歲坐骨神經(jīng)瘤患者局部注射0.75%羅哌卡因（15 mL）、1∶200 000 腎上腺素和強甲龍（20 mg），注射4 次后疼痛明顯好轉。因此，超聲引導局部注射技術被認為是痛性神經(jīng)瘤診斷和治療的方法[14]。

⑶低劑量氯胺酮。低劑量氯胺酮是一種抗痛覺過敏、抗痛覺超敏或耐受性保護藥物[15]。因此在對阿片類藥物耐藥的疼痛或病理性疼痛（伴有痛覺過敏或痛覺超敏的中樞敏化作用, 阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏、神經(jīng)性疼痛）的治療中有重要作用,而不是僅僅作為一個止痛劑使用。低劑量氯胺酮也可以用于預防性鎮(zhèn)痛。

4.2 手術治療

單純神經(jīng)瘤切除：單純神經(jīng)瘤切除后的再手術率可高達65% ，因此對單純神經(jīng)瘤切除是否有效存在爭議。多數(shù)醫(yī)生已不再采用此方法治療頑固性手指殘端痛。

保護性安置神經(jīng)殘端以免受機械性刺激：⑴神經(jīng)殘端埋于肌肉中。Munro 和Mallory 觀察到神經(jīng)瘤位于肌內(nèi)時不產(chǎn)生疼痛癥狀[16]。Evans 等[17]將正中神經(jīng)掌皮支切斷后埋入旋前方肌，治療腕管綜合征松解后掌皮支神經(jīng)瘤13例，結果優(yōu)良率達100%。Sood 等[18]切除手及腕部神經(jīng)瘤后將神經(jīng)末端埋入旋前方肌內(nèi)，均獲得手功能的改善并恢復了原工作。⑵神經(jīng)斷端埋入骨髓腔內(nèi)。1943年Boldrey 提出將神經(jīng)末端植于骨內(nèi)以避免它再受到觸碰和刺激。Mass，Goldstein 等[19，20]分別報道，切除或游離神經(jīng)瘤后將神經(jīng)斷端植于骨髓腔內(nèi)，術后成功率達90%以上。神經(jīng)斷端埋入骨髓腔內(nèi)，因神經(jīng)外膜與骨膜粘連而封閉，可阻止瘢痕長入，減低神經(jīng)瘤的形成。神經(jīng)斷端在骨髓腔內(nèi)與外界隔斷，起到防止興奮擴散、絕緣作用，因而在骨髓腔內(nèi)有小神經(jīng)瘤也不產(chǎn)生疼痛。

神經(jīng)殘端封閉術：將神經(jīng)的殘端連同神經(jīng)瘤一起置放于硅膠帽內(nèi)，使神經(jīng)瘤形成的體積縮小，并減少與周圍組織的粘連，取得良好的效果[21]；Martini等[22]報道，游離大鼠神經(jīng)殘端外膜后用合成組織粘合劑封閉殘端，與其他方法相比，神經(jīng)瘤的形成受到很大的抑制；應用CO2激光封閉殘端治療痛性神經(jīng)瘤取得較為滿意的療效；結扎神經(jīng)殘端可使神經(jīng)殘端產(chǎn)生壓力性壞死，在結扎部位被纖維組織代替。神經(jīng)束膜的完整性，能阻止軸索的過度生長，應用神經(jīng)束結扎可治療疼痛性神經(jīng)瘤。

神經(jīng)疏導并重建神經(jīng)連續(xù)性的方法：⑴將神經(jīng)殘端與肌腱、靜脈、骨骼肌、神經(jīng)等組織縫合，疏導神經(jīng)沿著縫合的組織進行再生，避免神經(jīng)瘤形成[23]。張君[24]將神經(jīng)與肌腱縫合，術后優(yōu)良率達91%。自體靜脈移植法：神經(jīng)瘤切除后將神經(jīng)近端套入靜脈段一端管內(nèi)，靜脈另一端埋入肌肉中[25]。楊占輝等[26]采用指神經(jīng)開窗端側縫接法。芮永軍等[27]采用神經(jīng)端側縫合法治療手指殘端痛。⑵建立新的神經(jīng)通道。文獻報道有兩種方法，鄭承澤等[28]采用中樞端對中樞端嵌入縫接法建立神經(jīng)通道。臧鴻聲[29]將自體神經(jīng)原位再植治療截肢（指）殘端神經(jīng)瘤。李寶林等[30]用靜脈移植法重建神經(jīng)通道。

重建靶器官法：重建靶器官的目的除了神經(jīng)疏導還可建立神經(jīng)的連續(xù)性，有效阻止了神經(jīng)瘤的再生。Tada 等[31]報道應用非重要指的帶血管蒂島狀皮瓣移植治療重要指殘端痛性神經(jīng)瘤，隨訪2～4年沒有復發(fā)。Wu 和徐雷等[16、32]報道采用足趾移植治療手指頑固性殘端痛，既恢復了手指的長度又重建了神經(jīng)的連續(xù)性，有效抑制了神經(jīng)瘤的再生。

5 展望

綜上所述，盡管治療手指頑固性殘端痛的方法眾多，但事實上殘端痛性神經(jīng)瘤的防治是相當棘手的問題。即使在神經(jīng)切斷后將神經(jīng)斷端處于無張力、無感染、血供良好的非瘢痕性神經(jīng)床和非受壓部位，或植入肌肉、骨髓腔內(nèi)或套入移植靜脈段中，但仍有痛性神經(jīng)瘤的發(fā)生。在近年的治療結果中發(fā)現(xiàn)，對經(jīng)多次手術仍復發(fā)的棘手病例，很多方法雖然理論和療效是可行的，但還有相當一部分患者術后效果不理想。對于腦中樞存在“痛灶”的患者，單純手術治療已很難取得很好的效果，因此，預防痛性神經(jīng)瘤的發(fā)生更為重要。蘇冠龍等[33]通過動物實驗，認為采用刀切+電凝法處理神經(jīng)殘端，可以有效抑制殘端痛性神經(jīng)瘤形成。肖輝等[34]在超聲引導下應用射頻消融術治療神經(jīng)瘤性肢體殘端痛，已取得良好的療效。當然，需要多學科的共同研究和探討，在藥理學方面[35]可進一步研究以聯(lián)合攻克手指頑固性殘端痛這一難題。