張雪瓊 任衛(wèi)紅 萬思然 林威

(雅安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 雅安 625000)

卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌及子宮體癌，其上皮細(xì)胞癌死亡率居于各類婦科腫瘤疾病的首位[1]。目前的治療措施主要是手術(shù)與化療相結(jié)合[2]。中醫(yī)認(rèn)為卵巢癌主要是由于正氣不足，邪氣內(nèi)勝而引起，中醫(yī)藥對(duì)此類患者的治療也收到了良好的效果。紫杉醇被認(rèn)為是目前最為優(yōu)秀的抗癌天然物質(zhì)，其顯著的生物活性對(duì)于患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的下調(diào)具有積極的作用。血清人附睪分泌蛋白4(HE4)是目前最為敏感的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物之一，人激肽釋放酶10(HK10)在卵巢癌組織中呈高度表達(dá)，同時(shí)T細(xì)胞亞群水平是腫瘤進(jìn)展情況的重要標(biāo)志[3]。本研究擬通過對(duì)復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌患者紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，并分析其血清HE4、HK10及T細(xì)胞亞群水平的變化，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年2月至2017年4月在我院治療的復(fù)發(fā)上皮卵巢癌患者80例，年齡在30～64歲之間，平均(42.72±2.37)歲。隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各40例。對(duì)照組患者年齡31～62歲，平均(41.93±2.12)歲；腫瘤類型：漿液性腺癌患者25例，粘液型腺癌患者7例，宮內(nèi)膜樣癌8例；病理分期：Ⅲa期患者14例、Ⅲ b期患者13例、Ⅳ期患者13例。研究組患者年齡30～64歲，平均(43.11±2.26)歲；腫瘤類型：漿液性腺癌患者24例，粘液型腺癌患者7例，宮內(nèi)膜樣癌9例；病理分期：Ⅲa期患者14例、Ⅲb期患者14例、Ⅳ期患者12例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合上皮性卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)均無其他基礎(chǔ)性疾病，同時(shí)均為復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者；(3)意識(shí)清醒，無精神疾病和溝通障礙；(4)進(jìn)入研究前6個(gè)月均未進(jìn)行其他手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他危及生命的疾病患者；(2)患者卡氏評(píng)分≥70分，機(jī)體狀況可耐受化療；(3)存在哺乳期或孕產(chǎn)期婦女患者；(4)嚴(yán)重心臟、肝、腎功能障礙的患者；(5)對(duì)本研究藥物過敏或者不耐受患者。所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組患者在進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，單獨(dú)使用卡鉑進(jìn)行治療，研究組患者在進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用紫杉醇和卡鉑進(jìn)行治療，化療方案每3周重復(fù)，共6個(gè)周期。常規(guī)治療：針對(duì)患者的治療進(jìn)行常規(guī)利尿、水化以及止吐等措施，利尿治療主要采用呋塞米(湖南五洲通藥業(yè)有限責(zé)任公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20051479)，常規(guī)水化治療主要采用靜脈滴注生理鹽水，止吐治療主要采用阿瑞匹坦(杭州默沙東制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字J20130182)?？ㄣK治療：卡鉑(百時(shí)美施貴寶(中國(guó))投資有限公司；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H200020284；150 mg)(AUC5～6×GFR+25)mg，進(jìn)一步用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉稀釋到濃度為0.5 mg/mL，靜滴d1，每3周重復(fù)，共6個(gè)周期。紫杉醇和卡鉑聯(lián)合治療：在患者治療第1天使用紫杉醇(百時(shí)美施貴寶(中國(guó))投資有限公司；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110471；100 mg)175 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1，再給予卡鉑化療。其余治療方案同對(duì)照組，共治療6個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1兩組患者的療效對(duì)比 患者療效的評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5](RECIST)進(jìn)行。詳細(xì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為患者所有靶病灶完全消失，定義為完全緩解(CR)，患者靶病灶在進(jìn)行最長(zhǎng)直徑測(cè)量時(shí)，比剛?cè)虢M時(shí)減少20%～30%，，定義為部分緩解(PR)， 患者靶病灶在進(jìn)行最長(zhǎng)直徑測(cè)量時(shí)，比剛?cè)虢M時(shí)增加20%～30%，定義為疾病進(jìn)展(PD)，患者情況在部分緩解和病情進(jìn)展之間，定義為疾病穩(wěn)定(SD)?；颊叩目傆行?(CR+PR)/總例數(shù)。

1.3.2兩組患者血清HE4、HK10及T細(xì)胞亞群水平的對(duì)比 分別于治療前后對(duì)患者進(jìn)行空腹采血4 mL，500 r離心20 min后， ELISA法檢測(cè)兩組患者血清中的HE4、HK10表達(dá)水平，檢測(cè)試劑采用上海數(shù)康生物科技公司生產(chǎn)的雙抗夾心酶聯(lián)免疫(ELISA)檢測(cè)試劑盒，同時(shí)對(duì)患者樣品進(jìn)行貝克曼CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測(cè)其CD3+、CD4+及CD8+細(xì)胞水平。

1.3.3兩組患者不良反應(yīng)的對(duì)比 治療6周后，對(duì)患者可能出現(xiàn)的骨髓抑制情況、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能、外周神經(jīng)性毒性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的療效對(duì)比 經(jīng)過6周的治療，研究組CR 9例，PR 20例，SD 8例，PD 3例，總有效率為72.50%；對(duì)照組CR 7例，PR 11例，SD 16例，PD 6例，總有效率為45.00%。研究組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=4.41，P<0.05)。

2.2兩組患者血清HE4、HK10及T細(xì)胞亞群水平的對(duì)比 治療后兩組患者HE4、HK10水平均顯著下降(P<0.05)，其中研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者的T細(xì)胞亞群水平中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均有顯著提升，且研究組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清HE4、HK10及T細(xì)胞亞群水平的對(duì)比

2.3兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比 通過治療，對(duì)照組出現(xiàn)骨髓抑制情況2(5.00%)，胃腸道反應(yīng)2(5.00%)，肝腎功能異常3(7.50%)，外周神經(jīng)毒性2(5.00%)；研究組出現(xiàn)骨髓抑制情況1(2.50%)，胃腸道反應(yīng)3(7.50%)，肝腎功能異常1(2.50%)，外周神經(jīng)毒性3(7.50%)。兩組間發(fā)生不良反應(yīng)之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.34、0.21、1.05、0.21，P均>0.05)。

3 討 論

卵巢癌早期診斷困難，主要原因在于臨床上缺乏敏感度較高的特異性醫(yī)學(xué)指標(biāo)。目前的治療主要是進(jìn)行卵巢腫瘤減滅術(shù)后常規(guī)化療，經(jīng)過治療，仍然有50%以上的患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)，針對(duì)復(fù)發(fā)患者最主要的治療方法還是化療。然而同一種化療藥物對(duì)不同的卵巢癌患者的療效不盡相同，所以，臨床上選擇合理的腫瘤標(biāo)記物對(duì)患者進(jìn)行療效跟蹤，并對(duì)化療方案進(jìn)行調(diào)整顯得尤為重要[6]。從卵巢癌患者治療的藥物分析，卡鉑是目前化療的一線選擇[7]，它主要是通過對(duì)患者細(xì)胞中的DNA進(jìn)行直接作用，抑制患者腫瘤細(xì)胞的增殖。而近年來隨著抗癌藥物的不斷研究，紫杉醇已經(jīng)成為目前效果最為突出的天然植物類藥品，它主要存在于紫杉樹皮中，通過增加人體細(xì)胞胞質(zhì)微管二聚體的數(shù)量，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而達(dá)到腫瘤細(xì)胞增殖的目的[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合使用后，總有效率顯著高于單獨(dú)使用卡鉑患者。這可能是由于單獨(dú)使用卡鉑類化療藥物，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)于人體的正常細(xì)胞也有一定的影響，但是在與紫杉醇聯(lián)用后，后者對(duì)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂具有明顯的抑制作用，同時(shí)其天然成分又與人體的親和力較好，對(duì)于人體的免疫功能具有一定的調(diào)節(jié)作用，故而能調(diào)動(dòng)人體的各項(xiàng)機(jī)能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。相關(guān)研究證實(shí)， HE4是目前最為敏感的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物之一，同時(shí)隨著患者腫瘤細(xì)胞的不斷轉(zhuǎn)移或侵入，血清中的HE4含量明顯提升[9]， HK10在卵巢癌組織中呈高度表達(dá)，惡性化程度越高，其血清表達(dá)水平越高[10]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，治療后兩組患者HE4、HK10水平顯著的下降(P<0.05)，而研究組患者的HE4、HK10水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，這進(jìn)一步說明聯(lián)合用藥對(duì)于卵巢癌患者的腫瘤抑制優(yōu)于單獨(dú)用藥。HE4和HK10表達(dá)水平的下調(diào)，提示卵巢癌患者的腫瘤細(xì)胞侵襲作用正在減弱，同時(shí)其惡化程度得到進(jìn)一步的抑制，這與國(guó)外學(xué)者N .Seetharamu等[11]的研究一致。

血清中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的水平反映了患者的免疫狀態(tài)，其含量的高低對(duì)于患者的體液免疫的興奮程度起著決定性作用。而T細(xì)胞亞群水平的含量則表示人體的免疫系統(tǒng)是否發(fā)揮作用，人體的免疫系統(tǒng)能力的提升，對(duì)于患者的預(yù)后具有積極的意義[12]。本研究通過T細(xì)胞亞群水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平顯著提升，研究組患者T細(xì)胞亞群水平中CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組。這充分說明，患者經(jīng)過兩種藥物的聯(lián)合使用，免疫功能也在穩(wěn)步提升，這可能是由于紫杉醇特異性作用，使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂以及增殖作用得到一定的抑制作用，同時(shí)對(duì)患者的免疫系統(tǒng)具有一定的保護(hù)和改善作用，進(jìn)而對(duì)于患者的預(yù)后形成良性循環(huán)。本研究中兩種治療方案出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)了治療方案的安全性。

綜上所述，在卵巢癌患者的治療中予以紫杉醇聯(lián)合卡鉑用藥，能明顯提高治療有效率，下調(diào)患者血清中的HE4及HK10水平的表達(dá)，同時(shí)，患者的免疫功能得到明顯提升。但關(guān)于卵巢癌患者不同分期及早晚期患者的免疫功能及免疫標(biāo)識(shí)物之間的差異，還有待在進(jìn)一步研究中進(jìn)行分析。