劉乃一，房德敏

(天津市天津醫(yī)院，天津 300211)

非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類(lèi)具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等作用的藥物[1]，目前NSAIDs是全球處方量最大的藥物之一，由傳統(tǒng)的NSAIDs到選擇性COX-2抑制劑，本類(lèi)藥物發(fā)揮治療作用的同時(shí)，長(zhǎng)期使用或?yàn)E用其胃腸道以及心血管方面的不良反應(yīng)備受大家關(guān)注，這不僅違背了患者的治療意愿，同時(shí)也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本院作為華北地區(qū)知名的以骨科為特色的三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院，脊柱、關(guān)節(jié)等相關(guān)科室更是本院具有代表性的科室，頸肩、腰椎、關(guān)節(jié)病患者普遍年齡相對(duì)較高、用藥時(shí)間較長(zhǎng)，因此本院非甾體抗炎藥的使用病例數(shù)多、統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)具有代表性，其能否合理使用也能夠直接體現(xiàn)出醫(yī)院的用藥水平和醫(yī)療質(zhì)量。本文對(duì)本院門(mén)診藥房2014—2017年口服非甾體抗炎藥進(jìn)行分析，意在對(duì)本院NSAIDs使用趨勢(shì)進(jìn)行評(píng)判，以求為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 數(shù)據(jù)來(lái)源于本院門(mén)診藥房藥品數(shù)據(jù)庫(kù)His系統(tǒng)中2014—2017年非甾體抗炎藥使用數(shù)據(jù)，主要包括名稱(chēng)、規(guī)格、年銷(xiāo)售總量、銷(xiāo)售金額等。

1.2方法 本文采用世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定的日限定劑量法。日限定劑量(DDD值)指藥物達(dá)到主要治療目的，應(yīng)用于成人的日平均劑量。DDD值的確定按照WHO ATC/DDD分類(lèi)索引和《新編藥物學(xué)》(第16版)[2]推薦的用藥劑量確定。用藥頻率(DDDs)=某藥物年消耗總劑量/該藥物DDD值，反映該藥物一段時(shí)間內(nèi)的使用強(qiáng)度，DDDs大，反映患者對(duì)該藥的選擇傾向性大，反之說(shuō)明患者已較少使用。DDDs具有加和性，同一藥物不同劑型的DDDs相加等于該藥物的總DDDs。日均費(fèi)用(DDC)=該藥物年銷(xiāo)售總金額/該藥物DDDs，可反應(yīng)該藥物平均日費(fèi)用。將DDDs排序(A)與銷(xiāo)售金額排序(B)后求兩者比值B/A，以此比值反映銷(xiāo)售金額與用藥頻度是否同步，比值接近1.00時(shí)，表明同步性良好；比值大于1.00表明藥品價(jià)位高，患者接受度低；比值小于1.00時(shí)表明藥品價(jià)位較低，患者接受程度高。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將藥品的銷(xiāo)售金額、銷(xiāo)售量和DDD值錄入Excel，計(jì)算各種藥物每年的 DDDs、DDC、B/A 等，最后進(jìn)行排序比較。

2 結(jié)果

2.1DDDs、DDC及排序 4年中美洛昔康分散片與依托度酸緩釋片DDDs值都排在前兩位，前者的使用頻度在2015年后有所下降，尼美舒利片以及美洛昔康片DDDs值在2017年上升明顯，其余藥品DDDs值波動(dòng)并不明顯，表明本院門(mén)診用藥習(xí)慣相對(duì)穩(wěn)定，見(jiàn)表1。同時(shí)，依托考昔片與塞來(lái)昔布膠囊DDC值4年內(nèi)均較高，美洛昔康分散片、雙氯芬酸鈉腸溶片以及尼美舒利片DDC值則穩(wěn)定在較低水平，見(jiàn)表2。

2.2銷(xiāo)售金額及排序 2014—2017年醫(yī)院門(mén)診藥房每年引進(jìn)的口服非甾體抗炎藥(僅單方制劑)約9個(gè)品規(guī)，隨著患者的增多，直到2016年NSAIDs的銷(xiāo)售金額也逐年上漲，其中尼美舒利片上漲最為明顯，但從數(shù)據(jù)上可以看出2017年一些藥品銷(xiāo)售金額有所下降，也體現(xiàn)了院方貫徹執(zhí)行藥品零加成規(guī)定所獲得的成效。見(jiàn)表3。

2.3DDDs排序(A)和銷(xiāo)售金額排序(B)以及二者比值B/A 4年中B/A最高的為美洛昔康分散片，其次為尼美舒利，依托度酸緩釋片的B/A值由最低的0.5逐步增加為1.0，而塞來(lái)昔布膠囊的B/A值由較高的1.0逐步降低到0.5，因此價(jià)格因素成為患者及醫(yī)生選擇用藥的一個(gè)重要因素。見(jiàn)表4。

表1 2014—2017年本院門(mén)診藥房口服非甾體抗炎藥DDDs值及排序

注：帶*藥品為選擇性COX-2抑制劑，其余為傳統(tǒng)NSAIDs

表2 2014—2017年本院門(mén)診藥房口服非甾體抗炎藥DDC值及排序

表3 2014—2017年本院門(mén)診藥房口服非甾體抗炎藥銷(xiāo)售金額及排序

表4 2014—2017年門(mén)診藥房口服非甾體抗炎藥DDDs排序A與銷(xiāo)售金額排序B以及B/A

2.4NSAIDs年銷(xiāo)售總額及占總銷(xiāo)售額比值 4年內(nèi)NSAIDs年銷(xiāo)售總額總體呈上升趨勢(shì)，占總銷(xiāo)售額比值呈下降趨勢(shì)。見(jiàn)表5。

表5 2014—2017年本院門(mén)診藥房口服非甾體抗炎藥年銷(xiāo)售總額及占總銷(xiāo)售額比值

3 討論

NSAIDs的使用能夠反映出相關(guān)科室的用藥水平，從數(shù)據(jù)中可以看出4年中選擇性COX-2抑制劑的平均使用頻度占到了總量的93.33%，說(shuō)明本院遵循合理用藥原則，更傾向于使用效果好且不良反應(yīng)小的藥品。同時(shí)，美洛昔康、依托度酸的使用頻度遠(yuǎn)高于其他選擇性COX-2抑制劑，特別是依托考昔，說(shuō)明在注重療效的同時(shí)，本院醫(yī)生能夠切實(shí)考慮到患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，去使用性?xún)r(jià)比高的藥品。從患者角度出發(fā)，B/A值美洛昔康分散片4年最高，塞來(lái)昔布膠囊由1.00到0.50的減幅，也能夠反映出價(jià)格因素成為患者選擇藥品的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，但是其中也可以看到依托度酸緩釋片B/A值的增長(zhǎng)，說(shuō)明了患者的意識(shí)也在發(fā)生轉(zhuǎn)變，一些價(jià)格稍高但療效好、副作用低、服用更加便捷的藥品正在進(jìn)入越來(lái)越多人的視野。

3.1傳統(tǒng)NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)許多抑制COX-2的NSAIDs幾乎都能同時(shí)抑制COX-1，對(duì)COX-1抑制作用越強(qiáng)也就意味著其不良反應(yīng)越大，同時(shí)對(duì)COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛作用也就越大。傳統(tǒng)的NSAIDs大多為非選擇性COX抑制劑，尼美舒利、美洛昔康等屬于選擇性COX-2抑制劑，塞來(lái)昔布屬于特異性COX-2抑制劑[3]。結(jié)合表1數(shù)據(jù)，由于DDDs可加和的特性，可以算出選擇性COX-2抑制劑4年中DDDs平局值為2 241 731.00，而傳統(tǒng)NSAIDs的4年平均DDDs值僅為160 251.04，構(gòu)成比也穩(wěn)定在較低數(shù)值，所以前者的使用頻度要遠(yuǎn)高于后者，醫(yī)生更傾向于使用效果好、安全性高的選擇性COX-2抑制劑，本院對(duì)于NSAIDs的使用符合藥品本身特性與患者需要，用藥結(jié)構(gòu)是基本合理的。

3.2塞來(lái)昔布膠囊 三環(huán)類(lèi)化合物塞來(lái)昔布是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)，也是唯一一個(gè)特異性COX-2抑制劑，是由于其苯磺酰胺結(jié)構(gòu)對(duì)COX-2受體有較高的選擇性，且對(duì)COX-1無(wú)任何抑制作用，而連環(huán)類(lèi)的尼美舒利、美洛昔康等都對(duì)COX-1有一定的抑制作用。但是由于2004年“萬(wàn)絡(luò)事件”的影響，美國(guó)FDA公布的審查結(jié)果中明確要求輝瑞公司在塞來(lái)昔布的說(shuō)明書(shū)中增加黑框警告，并且補(bǔ)充與其相關(guān)的心血管和胃腸道風(fēng)險(xiǎn)資料，以提示其心血管方面不良反應(yīng)[4]。但是，研究表明，不同種類(lèi)選擇性COX-2抑制劑在心血管安全性方面存在明顯差別，比較幾種昔布類(lèi)藥物，塞來(lái)昔布相對(duì)安全。關(guān)于本類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制出現(xiàn)了不同的分析預(yù)測(cè)，但目前為止人沒(méi)有研究報(bào)道其引發(fā)心血管風(fēng)險(xiǎn)的根本機(jī)制[5]。綜合本院數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，塞來(lái)昔布銷(xiāo)售金額與DDDs均位于所有藥品前列，4年構(gòu)成比分別為24.07%、23.00%、24.68%和24.01%，用藥非常穩(wěn)定，這正是因?yàn)榕c傳統(tǒng)的NSAIDs相比,塞來(lái)昔布對(duì)COX-2的選擇性抑制,使其既具有抗炎和鎮(zhèn)痛活性,同時(shí)減少了毒副作用,其良好的耐受性和安全性提供了臨床優(yōu)越性的證據(jù)[6]，但其漲幅到2017年已有下降趨勢(shì)，主要是因?yàn)槠湫难芨弊饔贸蕜┝肯嚓P(guān)性[7]。與此同時(shí)其B/A值逐年下降至0.5，DDC穩(wěn)定在高數(shù)值，顯示該藥日均費(fèi)用較高，患者接受度逐步下降。

3.3尼美舒利片 尼美舒利作為一個(gè)高選擇性COX-2抑制劑,臨床主要用于鎮(zhèn)痛,如骨關(guān)節(jié)炎疼痛的治療,曾經(jīng)也有人用于嬰幼兒退熱。其半衰期(t1/2)為2～5 h,其代謝物的t1/2為3～9 h,因此尼美舒利BID 100 mg不會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)蓄積[8]。一度被認(rèn)為是安全性與療效俱佳的NSAIDs，但從2011 年5月起國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)尼美舒利口服制劑使用管理的通知》[9]，明確要求“尼美舒利禁用于 12 歲以下兒童，僅在至少一種其他非甾體抗炎藥治療失敗的情況下使用”后，尼美舒利已經(jīng)作為抗炎鎮(zhèn)痛的二線(xiàn)用藥，其DDDs以及銷(xiāo)售金額于2017年的一次明顯上升,其構(gòu)成比已經(jīng)達(dá)到12.32%，表示其他NSAIDs治療失敗的患者數(shù)量在該年相應(yīng)增加，其中也不能完全排除臨床用藥或許存在的一些問(wèn)題，應(yīng)予以警惕。

3.4美洛昔康 美洛昔康是一種新型的 NSAIDs，該藥物作為 COX-2選擇性抑制劑，對(duì) COX-1 抑制效果弱，有良好的抗炎效果，腎毒性低，在發(fā)揮止痛消炎效果方面，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎體征和癥狀可以起到迅速的緩解作用，藥效發(fā)揮顯著優(yōu)于雙氯芬酸鈉[10]，胃腸道刺激小，會(huì)體現(xiàn)出較強(qiáng)的耐受性，易被患者接受。本院美洛昔康有兩種不同規(guī)格，即美洛昔康分散片和美洛昔康片，各年中前者DDDs值與銷(xiāo)售金額均明顯高于后者，且美洛昔康分散片B/A值在所有非甾體抗炎藥中均排在第1位，DDC值穩(wěn)定在低水平，構(gòu)成比在所有NSAIDs中排在前列，表示該藥效果良好，毒副作用小，并且價(jià)格合理，所以患者接受度高。

3.5依托度酸緩釋片 依托度酸的優(yōu)點(diǎn)在于有較高并且合適COX-2選擇性，在治療劑量?jī)?nèi)對(duì)COX-1影響小，能發(fā)揮強(qiáng)效抗炎作用，同時(shí)也保護(hù)了胃腸黏膜。其另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)人軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用，Henrotin Y的體外研究提供了依托度酸在炎癥條件下維持軟骨完整性的證據(jù)[11]。在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面依托度酸與吡羅昔康療效相當(dāng)，鎮(zhèn)痛方面其作用效果迅速、確切，優(yōu)于或等于以往常用的鎮(zhèn)痛劑。其不良反應(yīng)雖與其他NSAIDs相類(lèi)似，但是程度輕、易耐受，所以本次統(tǒng)計(jì)中，依托度酸的DDDs值以及銷(xiāo)售金額均居于首位，4年構(gòu)成比更是達(dá)到了28.53%、31.79%、41.86%和33.53%的高比例，也側(cè)面反映出了醫(yī)生用藥越來(lái)越穩(wěn)定與合理。雖然其DDC值一直穩(wěn)定在中游水平，但B/A值由0.5到1.0的增長(zhǎng)，表示相較于價(jià)格因素，藥品本身的療效、安全性更加被患者所重視，其緩釋片的特性決定了患者服藥更加便捷，也是其越來(lái)越被患者接納的因素之一。

3.6布洛芬緩釋膠囊 布洛芬是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)進(jìn)入全球OTC市場(chǎng)的非處方藥品。同時(shí)也是WHO推薦的可用于兒童的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。但 2013年，美國(guó)報(bào)道了一名7歲女童服用布洛芬藥物后導(dǎo)致雙目失明、全身90%皮膚脫落的不良反應(yīng)，并且引起了腦損傷[12]，提示布洛芬的安全性需要關(guān)注。由于其非處方藥的特性使其易于購(gòu)買(mǎi)，并且近年來(lái)不良反應(yīng)報(bào)告較多，所以本院布洛芬緩釋膠囊的DDDs值、銷(xiāo)售金額及構(gòu)成比一直排在下游水平。其不良反應(yīng)報(bào)告的增多也提示藥師在完成調(diào)劑工作的同時(shí)也要加強(qiáng)對(duì)患者的合理用藥宣傳，積極做好不良反應(yīng)上報(bào)工作，進(jìn)一步提高用藥安全性。

3.7依托考昔片 依托考昔是Merck公司研發(fā)的一種高選擇性COX-2抑制劑，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)即甲磺?；?，這個(gè)基團(tuán)的引入不僅增加了藥物對(duì)COX-2的選擇性，而且不會(huì)產(chǎn)生和磺胺類(lèi)藥物的交叉過(guò)敏反應(yīng)[13]。其起效時(shí)間和藥物持續(xù)作用時(shí)間都優(yōu)于目前國(guó)內(nèi)臨床常用的其他NSAIDs，1片/次，1次/d的服用方法也使得患者更易接受。本次分析顯示其DDDs值以及銷(xiāo)售金額連續(xù)4年都排在中下游的位置，DDC值連續(xù)四年最高，B/A值低于1，是由于其價(jià)格相較其他NSAIDs高并且不納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍，所以患者接受度低。由10.09%、9.62%、6.56%和8.46%的構(gòu)成比也可以看出，相較于其他選擇性COX-2抑制劑，藥品本身的價(jià)格因素限制了其使用。但是不難看出該藥品2017年用藥頻次相較2014年有升高的趨勢(shì)，B/A值也略有升高，也從側(cè)面反映了患者對(duì)于療效確切、不良反應(yīng)少但價(jià)格相對(duì)較高的藥品接受度在逐漸提高。

3.8洛索洛芬鈉片 洛索洛芬鈉作為20世紀(jì)80年代后期上市的改良型NSAIDs，與其他藥物不同的是該藥物為一個(gè)前體藥物，本身并無(wú)活性，需要經(jīng)過(guò)肝臟轉(zhuǎn)化成trans-OH體以后才具有活性，因此可以減少對(duì)胃腸道的損害[14]。在膝骨關(guān)節(jié)炎治療及膝關(guān)節(jié)功能改善方面洛索洛芬鈉與塞來(lái)昔布相似，而在鎮(zhèn)痛、抗炎及不良反應(yīng)發(fā)生率方面，后者更具優(yōu)勢(shì)[15]。其DDDs值連續(xù)4年都排在第5位，銷(xiāo)售金額排在第6位，構(gòu)成比較低，B/A穩(wěn)定在1.20，說(shuō)明考慮到其價(jià)格因素以及與傳統(tǒng)NSAIDs相比較顯現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)，還是有相當(dāng)一部分醫(yī)生和患者選擇使用該藥。但是其與美洛昔康、依托度酸等選擇性COX-2比較還是存在很大差距，這主要是由于療效以及不良反應(yīng)發(fā)生率等因素的影響，符合藥物自身特性與合理用藥原則。

3.9非甾體抗炎藥的用藥金額 4年內(nèi)NSAIDs的銷(xiāo)售總額逐漸遞增，是由于隨著改擴(kuò)建的進(jìn)行，本院已經(jīng)由一個(gè)骨科專(zhuān)科醫(yī)院逐漸轉(zhuǎn)型為一個(gè)綜合性三甲醫(yī)院，環(huán)境、設(shè)施逐步完善、升級(jí)，吸引周邊更多患者前來(lái)就醫(yī)。占總銷(xiāo)售額比值逐年下降，說(shuō)明本院除骨科以外科室患者增加，進(jìn)而導(dǎo)致其他科室用藥增多，整體用藥量分布符合本院實(shí)際情況。

綜上所述，本次統(tǒng)計(jì)中4年內(nèi)本院NSAIDs的使用穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)、合理，臨床用藥正朝著安全、有效、副作用小、價(jià)格合理、服用方便的大方向發(fā)展?？傊S著 NSAIDs 機(jī)制研究的不斷深入，制藥技術(shù)水平的不斷提高，療效更好以及安全性更佳的藥物正在不斷研發(fā)中，期待未來(lái)會(huì)出現(xiàn)更多種類(lèi)且療效及安全性更好的 NSAIDs。