何艷萍，陳麗婷，王瑩濤

(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，銀川 750004)

過敏性紫癜是兒童時(shí)期的一種常見疾病，是由過敏反應(yīng)、藥物、微生物、疫苗接種、麻醉等多種原因引起的毛細(xì)血管變態(tài)反應(yīng)性出血性疾病[1]，臨床主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、胃腸道不適癥狀，嚴(yán)重可引起患兒腎臟受損。

小兒化斑消疹湯是本院兒科臨床治療兒童過敏性紫癜的經(jīng)典方劑，具有清熱涼血、益氣滋陰、活血祛瘀之功效，經(jīng)過臨床數(shù)十年應(yīng)用，治療效果顯著。中藥提取物的成分復(fù)雜多樣，所含糖類、淀粉、皂苷等成分中存在能與水分子形成氫鍵的極性基團(tuán)，極易引起提取物的吸濕[2]。為了克服湯劑的調(diào)配、攜帶不便及穩(wěn)定性差等不足，同時(shí)掩蓋處方中某些中藥的苦味和腥味等不良?xì)馕?、提高制劑防潮能?在保持中醫(yī)藥的傳統(tǒng)用藥特色的基礎(chǔ)上，對其進(jìn)行劑型改革。微丸是直徑不超過2.5 mm的球狀或類球狀的固體藥物劑型，其作為一種多單元分散體系，具有載藥范圍寬、局部刺激性小、釋藥穩(wěn)定、易于膜控、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)[3]。

本研究受寧夏醫(yī)科大學(xué)校級課題(No.XM2015097)委托，將小兒化斑消疹湯進(jìn)行有效成分提取并濃縮、干燥獲得干燥粉末，擠出滾圓法制備MCC空白丸芯，以微丸外觀為主要指標(biāo)，考查處方種類配比及工藝參數(shù)，篩選最佳成型工藝，再將空白丸芯通過流化床層積上藥的方式制備載藥微丸，制備小兒化斑消疹微丸，并對微丸進(jìn)行底噴歐巴代包衣研究，制得患者順應(yīng)性高、方便攜帶且便于儲(chǔ)存、穩(wěn)定性高的制劑，為后期醫(yī)院制劑開發(fā)提供研究基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

1.1儀器 FW177多功能粉碎機(jī)(天津泰斯特儀器有限公司)；DHG-9075A型電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1050(鄭州長城科工貿(mào)有限公司)；循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長城科工貿(mào)有限公司)；HH-2數(shù)顯恒溫水浴鍋(金壇市鴻科儀器廠)；LT-302電子天平(常熟市天量儀器有限公司)；MS-220熱熔噴霧制粒機(jī)(深圳市信宜特科技有限公司)；真空干燥箱法(上海齊欣科學(xué)儀器有限公司)；冷凍干燥箱(美國LABCONCO)；離心式制丸機(jī)(溫州市制藥設(shè)備廠)；中藥提取罐D(zhuǎn)C-NSG-100(上海達(dá)程實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)；無油空氣壓縮機(jī)FB-140/7(上海捷豹壓縮機(jī)制造有限公司)；離心式制丸機(jī)(溫州制藥設(shè)備廠)；脆碎度測定儀(上海虹益儀器儀表有限公司)；多功能制粒制丸包衣機(jī)(重慶精工制藥機(jī)械有限公司)。

1.2試藥 醋鱉甲(批號20151203)、丹參(批號20160103)、紅花(批號20150809)、生地(批號20150426)、川芎(批號20160210)、知母(批號20150219)、金銀花(批號20150922)、炒白芍(批號20151124)、黃芩(批號20160221)、麥冬(批號20150929)、紫草(批號20151016)、阿膠(批號20160129)均來源于河北雙寧藥業(yè)有限公司；醫(yī)用酒精(徐州天鴻化工有限公司，批號20160317)；微晶纖維素(MCC，上海昌為醫(yī)藥輔料科技有限公司，批號20140615001)；羥丙基甲基纖維素(HPMC，肥城瑞泰精細(xì)化工有限公司，批號201300512)；滑石粉(廣西龍勝有限公司，批號01408092)；硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥有限公司，批號T20150304)；歐巴代(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司產(chǎn)品，批號THL060152)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉DN-ZHS(廣東鍵洱藥業(yè)，批號2013090822)；純化水(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院制劑中心，批號20160515)。

2 方法與結(jié)果

2.1干燥工藝的選擇 小兒化斑消疹包衣微丸處方為：醋鱉甲9 g，丹參12 g，紅花6 g，生地12 g，川芎6 g，知母6 g，金銀花12 g，炒白芍6 g，黃芩6 g，麥冬6 g，紫草9 g，阿膠6 g。根據(jù)處方中藥物的性質(zhì)，選擇水煎煮法為本產(chǎn)品的提取工藝。將處方中各味藥物進(jìn)行水煎，于60 ℃濃縮至密度為1.125的浸膏液，采用四種不同干燥方法：常壓干燥、減壓干燥、冷凍干燥和噴霧干燥以干燥所得浸膏，對比并優(yōu)化干燥工藝。經(jīng)對比四種干燥方法發(fā)現(xiàn)：采用噴霧干燥處理的中藥浸膏，其外形、質(zhì)量較優(yōu)，用時(shí)短、效率高，適用于成分復(fù)雜、穩(wěn)定性差的中藥提取液的干燥，故最終確定干燥工藝以噴霧干燥法。經(jīng)多次工藝優(yōu)化，在進(jìn)風(fēng)溫度為115 ℃風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速為1 400 r/min、進(jìn)液速度為4.0 r/s時(shí)，得粉率為22.23%。

2.2MCC空白丸芯的制備及評價(jià)

2.2.1處方考查 在工藝參數(shù)初步擬定為：擠出速率25 Hz、滾圓速率30 Hz、滾圓時(shí)間20 min的條件下，以MCC空白丸芯得率、外觀為指標(biāo)，對HPMC用量及其水溶液濃度進(jìn)行考查。結(jié)果采用擠出-滾圓法制備空白載藥微丸，確定最佳處方和工藝參數(shù)為：MCC 40%、羥丙基甲基纖維素(HPMC)2.0%、物料與蒸餾水配比為40.96 g∶48 ml。見表1和表2。

表1 潤濕劑用量對微丸成型的影響

表2 潤濕劑濃度對微丸成型的影響

2.2.2擠出-滾圓工藝參數(shù)的優(yōu)化 研究表明，影響擠出滾圓工藝的三個(gè)重要參數(shù)為擠出速率、滾圓速率和滾圓時(shí)間是影響微丸圓整度及成型率的主要因素。擠出速率對成丸有明顯影響，當(dāng)擠出速率過快，物料不夠緊密，成條不圓滿，擠出物質(zhì)量差，易黏，嚴(yán)重影響微丸質(zhì)量，微丸收率降低；而擠出速率過慢，則耗時(shí)太長，且物料在圓筒內(nèi)反復(fù)擠壓會(huì)造成物料過熱，失水干燥，也會(huì)影響微丸的圓整度，擠出速率是保證擠出圓滿條狀物料的首要條件，是微丸成型的先決條件。實(shí)驗(yàn)以擠出的條狀物外觀質(zhì)量為指標(biāo)，考查擠出速度，結(jié)果如表3所示，擠出速度為35 Hz時(shí)，擠出物狀態(tài)最佳。

表3 擠出速度考查結(jié)果

滾圓速度為條狀物料提供剪切力和離心力,使之成圓球狀。試驗(yàn)結(jié)果表明，速度低,微丸圓整度低,呈細(xì)棒狀；一定速度范圍內(nèi)，速度加快,細(xì)粉及碎片量下降,微丸圓整度好,收率高。本試驗(yàn)以平面臨界角、得率為指標(biāo)，篩選最佳滾圓速度，結(jié)果如表4所示，滾圓速度為40 Hz最佳。

滾圓時(shí)間對微丸的外觀、圓整度、收率等有影響。滾圓時(shí)間短，物料所受到的慣性力和離心力不夠，形成的微丸圓整度不夠，滾圓時(shí)間過長，微丸粒徑增大且大小不一，兩種情況都會(huì)造成微丸得率降低。試驗(yàn)結(jié)果如表5所示，滾圓時(shí)間為20 min時(shí)，得到的微丸外觀和收率俱佳。

表4 滾圓速度考查結(jié)果

表5 滾圓時(shí)間考查結(jié)果

上述試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，擠出滾圓空白丸芯的最佳成型工藝為：擠出速率35 Hz，滾圓速率40 Hz，滾圓時(shí)間20 min。

2.2.3空白微丸粉體學(xué)性質(zhì)評價(jià) 按照上述工藝分別制得空白微丸3批，于50 ℃烘箱干燥6 h，取26～35目的空白微丸進(jìn)行評價(jià)。各項(xiàng)指標(biāo)的測定方法均按《中國藥典》[4](2015年版,四部)制劑通則項(xiàng)下要求進(jìn)行測定，以空白丸芯的的得率、流動(dòng)性、填充性和脆碎度評價(jià)微丸的粉體學(xué)性質(zhì)，結(jié)果如表6所示。采用篩析法測定微丸的粒度分布，稱取通過三個(gè)批次、不同范圍篩網(wǎng)的空白微丸的質(zhì)量，得出不同粒徑范圍微丸收率。采用oringin 8.0軟件繪制粒度分布圖，如圖1所示。最終選取26～35目之間的微丸進(jìn)行進(jìn)一步的載藥及包衣處理。

表6 空白微丸粉體學(xué)性質(zhì)

2.3流化床液體層積法制備載藥微丸 將中藥浸膏粉末溶于純化水中制成載藥包衣液，采用流化床底噴方式進(jìn)行包衣載藥。稱取適量空白微丸置于流化包衣機(jī)內(nèi)，調(diào)整進(jìn)風(fēng)量和風(fēng)機(jī)頻率至微丸全部沸騰流化，包衣增重119.3%?？疾榘聟?shù)，發(fā)現(xiàn)物料溫度35 ℃、風(fēng)機(jī)頻率15 Hz、霧化壓力0.2 kPa、蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速1.0 ml/min時(shí)，形成的載藥微丸質(zhì)量最好，收率較高。

圖1 空白微丸粒徑分布

2.4載藥微丸薄膜包衣 將7.2 g歐巴代粉末溶于100 ml純化水中，加入適量硬脂酸鎂、滑石粉等防黏劑，置磁力攪拌器上攪拌45 min制成包衣液，并在包衣時(shí)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速，防止出現(xiàn)泡沫使包衣液分散。流化床底噴包衣參數(shù)：物料溫度30～40 ℃、風(fēng)機(jī)頻率15 Hz、霧化壓力0.2 kPa、蠕動(dòng)泵2.0 ml/min，包衣時(shí)間2 h。采用此法制備三批包衣微丸，包衣增重分別為1%、3%和5%。

2.5包衣微丸的檢查

2.5.1吸濕性檢查 取載藥微丸(未包衣、包衣增重3%、包衣增重5%)各3份，干燥24 h的稱量瓶重量記作M1，適量微丸置于稱量瓶后的重量記作M2，將稱量瓶置于溫度40 ℃、相對濕度80%的培養(yǎng)箱中48 h后取出，其重量記作M3，吸濕率=(M3-M2)/(M2-M1)×100%。吸濕結(jié)果如表7所示。結(jié)果表明，未包薄膜衣的載藥微丸吸濕嚴(yán)重，包衣增重3%的微丸吸濕率減小了12.9%，包衣增重5%的微丸吸濕率減小了15.47%，吸濕性均得到較大改善。

表7 載藥微丸包衣增重對吸濕性的影響

2.5.2溶化性檢查 按照《中國藥典》(2015版)顆粒劑中溶化性測定方法規(guī)定[4]，稱取10 g包衣微丸，加熱水200 ml，攪拌5 min，立即觀察，藥物有輕微渾濁，包衣增重3%與5%的藥物其溶化性沒有明顯差別。

2.5.3口感評價(jià) 口感是影響口腔給藥系統(tǒng)制劑研制成敗的關(guān)鍵因素之一[5]。試驗(yàn)選擇10名健康志愿者，評價(jià)前先用溫水漱口3次，分別取未包衣微丸1 g，每名志愿者口含微丸樣品，含藥期間避免交談，且不得飲水，測試完畢后用生理鹽水漱口。同上方法進(jìn)行包衣微丸的口感試驗(yàn)，記錄每名志愿者的對顆?？辔兜臏y試感受，以苦味值對包衣顆粒進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)?？辔冻潭确譃?級，1級(0～20分)：幾乎沒有苦味；2級(21～40分 )：感覺到苦味，但可以忍受；3級(41～60分)：感覺到苦味，不想忍受；4級(61～80分)：苦味較濃，難以忍受，感到痛苦；5級(81～100分)：極苦，無法忍受，立即吐出。結(jié)果表明，包衣微丸對小兒化斑消疹方劑的苦味程度均為1級，掩味效果明顯，其中包衣增重5%較3%掩味效果更加明顯。

3 討論

本品浸膏粉易溶于水，與輔料混合制備軟材黏性大、載藥量低、成型性差，不易制成高載藥微丸，故本試驗(yàn)首先采用擠出-滾圓法先制備MCC空白微丸，再用流化床底噴法對其進(jìn)行液體層積載藥和薄膜包衣?？瞻坠羌芪⑼枰话阌伤幬?、骨架材料和致孔劑組成，MCC被稱為“球形滾圓劑”，其能控制水分在軟材中的移動(dòng)和分布，使水分保留在粉體間隙，增加物料塑性，使物料容易產(chǎn)生變形，有利于將其擠出滾圓成球[6]。擠出-滾圓制備空白微丸時(shí)，潤濕劑加入的多少影響固體粉末中粒子間燒結(jié)橋形成狀態(tài)[7]，從而影響微丸質(zhì)量。液相層積法適用于少數(shù)劑量較小且水溶性極佳的藥物[8]。

本文對輔料用量及工藝參數(shù)進(jìn)行了研究，制備的小兒化斑消疹微丸外形美觀、穩(wěn)定性好，提高了兒童服藥的順應(yīng)性。此劑型成型易于控制,生產(chǎn)設(shè)備較簡單,能夠適應(yīng)制藥工業(yè)生產(chǎn)的要求。對該微丸進(jìn)行包衣后，減小了含藥微丸的吸濕性，并有效掩蓋了藥物的不良口味，提高了制劑的穩(wěn)定性。小兒化斑消疹微丸的研究表明，成分復(fù)雜、吸濕性強(qiáng)、口感較差的中藥湯劑制成微丸具備可行性，為后續(xù)醫(yī)藥新制劑的研發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。