安曉雷　劉君　郭靖　李傳玲　歐春影　李曉賓

【摘要】 目的：觀察丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林對于急性腦梗死患者腦血流量的影響及預(yù)防認知功能障礙中作用。方法：選取200例的急性腦梗死患者作為研究對象，采取隨機法將患者分為對照組和研究組，每組各100例，對照組采用常規(guī)抗血小板活血化瘀及腦保護治療，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予丁苯酞和尤瑞克林。觀察兩組患者的治療前后的腦血流量的變化及治療前后認知功能評分的變化。結(jié)果：治療前，兩組患者腦血流速度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗組患者各主要血管腦血流速度明顯高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者各亞項認知功能及總MOCA評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗組患者各亞項認知功能及總MOCA評分明顯高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林可以顯著的增加急性腦梗死患者的腦血流速度，并且對認知功能的改善有明顯的促進作用。

【關(guān)鍵詞】 丁苯肽 尤瑞克林 預(yù)防 血管性認知障礙

Effect of DL-3n-Butylphthalide Combined with Urinary Kallidinogenase on Cerebral Blood Flow in Patients with Acute Cerebral Infarction and Its Role in Preventing Vascular Cognitive Impairment/AN Xiaolei， LIU Jun， GUO Jing， LI Chuanling， OU Chunying， LI Xiaobin. //Medical Innovation of China， 2019， 16（28）： 0-015

[Abstract] Objective： To observe the effect of DL-3n-Butylphthalide combined with urinary kallidinogenase on cerebral blood flow in patients with acute cerebral infarction and its role in preventing cognitive dysfunction. Method：A total of 200 patients with acute cerebral infarction were selected as the research objects. The patients were randomly divided into control group and research group， 100 cases in each group. The control group was treated with conventional antiplatelet， blood circulation promoting， blood stasis removing and brain protection. The experimental group was given DL-3n-Butylphthalide and Urinary Kallidinogenase on the basis of the control group. The changes of cerebral blood flow and cognitive function scores before and after treatment were observed. Result： Before treatment， there was no significant difference in cerebral blood flow velocity between the two groups （P>0.05）. After treatment， the cerebral blood flow velocity of the main vessels in the experimental group was significantly higher than that in the control group， the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in subitem cognitive function and total MOCA score between the two groups （P>0.05）. After treatment， the subitem cognitive function and total MOCA score of the experimental group were significantly higher than those of the control group， there were significant difference between the two groups （P<0.05）. Conclusion： DL-3n-Butylphthalide combined with Urinary Kallidinogenase can significantly increase cerebral blood flow velocity in patients with acute cerebral infarction， and has obvious promoting effect on improvement of cognitive function.

[Key words] DL-3n-Butylphthalideis Urinary Kallidinogenase Prevention Vascular cognitive impairment

First-authors address： Xuzhou Central Hospital， Xuzhou 221009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.28.003

隨著人類壽命的延長，腦梗死的發(fā)生率日益增多。目前研究顯示40%～60%的腦梗死患者會遺留不同程度的認知障礙，即血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）[1-2]。血管性認知障礙是進行性疾病，目前尚沒有有效的治療手段，后期將發(fā)展為血管性癡呆，給患者及家屬帶來沉重的負擔(dān)[3-5]。因此血管性認知障礙的早期預(yù)防日益受到重視，關(guān)于血管性認知障礙的預(yù)防，現(xiàn)有文獻報道較少。本研究主要探討丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林對急性腦梗死患者腦血流量的影響及在預(yù)防血管性認知障礙中的作用，為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究2016年1月-2019年3月在徐州市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的所有急性缺血性卒中的患者共200例。（1）納入標準：①符合腦血管病診斷標準學(xué)術(shù)會議通過的診斷標準[6]，并經(jīng)頭部CT或MRI證實;②發(fā)病在48 h之內(nèi);③神志清楚，生命體征穩(wěn)定。（2）排除標準：①既往有腦腫瘤者;②神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS）評分<3分或>21分;③近期有出血傾向者;④嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙患者（>正常值1.5倍）;⑤不能或不愿配合完成蒙特利爾認知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）檢查者。⑥發(fā)病前存在認知障礙者。⑦精神及心理疾病患者。所有入選200例患者隨機分為試驗組與對照組，每組各100例?；颊呋蚣覍倬炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法 對照組患者均給予腦梗死常規(guī)基礎(chǔ)治療（抗血小板藥物、神經(jīng)保護、防治腦水腫、活血化瘀藥物）及必要的肢體康復(fù)訓(xùn)練。試驗組除基礎(chǔ)治療外，給予注射用尤瑞克林0.15 PNA（廣東省天普生化醫(yī)藥有限公司，規(guī)格0.15 PNA單位/支，國藥準字H20052065），以0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注，1次/d，在30～60 min內(nèi)滴完，同時治療組給予丁苯酞軟膠囊口服（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.1 g/粒，國藥準字H20050299）0.2 g，早中晚在空腹的情況下各口服一次，14 d為一個療程。

1.3 觀察指標及評價標準 兩組患者治療前后的認知功能采用MOCA量表進行判定[7]。MOCA量表評分涵蓋視空間與執(zhí)行功能、注意力、記憶力及定向力。具體包括視空間與執(zhí)行功能5分（其中畫鐘測驗3分），命名3分，延遲回憶5分，注意力6分，語言3分，定向力6分，抽象2分，合計共30分，目前判定標準為<26分評定為存在認知障礙，如果受試者受教育年限少于12年，則在測試結(jié)果上加1分，以校正文化程度的偏倚[8]。測試由兩名神經(jīng)科醫(yī)師獨立完成[9-10]。兩組患者治療前后的腦血流速度采用經(jīng)顱多普勒血流圖檢查（Transcranial Doppler Flow Chart，TCD），檢查包括雙側(cè)大腦前動脈，雙側(cè)大腦中動脈及大腦后動脈雙側(cè)椎基底動脈系統(tǒng)的腦血流速度的情況[11-12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 試驗組平均年齡（63.12±2.25）歲，平均受教育年限（8.22±1.33）年，其中男52例，女48例;對照組平均年齡（62.32±2.44）歲，平均受教育年限（8.14±1.95）年，其中男49例，女51例。兩組性別、年齡、文化程度構(gòu)成方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后腦血流速度比較 治療前，兩組患者腦血流速度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗組患者各主要血管腦血流速度明顯高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后認知功能評分比較 治療前，兩組患者各項亞項認知功能及總MOCA評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗組患者各亞項認知功能及總MOCA評分明顯高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

國外的隨訪研究顯示，急性腦梗死后半年內(nèi)的VCI發(fā)生率51%～61%[13-14]。既往臨床醫(yī)生及患者對于腦梗死后的肢體功能障礙重視程度較高，但是對于認知障礙方面認識不足。實際上隨著病情的進展和年齡的增長，早期的血管性認知障礙，如不加以干預(yù)，可能會發(fā)展為較為嚴重的血管性癡呆，在這個階段病情進入不可逆的階段，會給患者的生活、人際交往及家庭照料帶來沉重的負擔(dān)，其危害性絕不亞于肢體功能障礙。因此，對于急性腦梗死后血管性認知障礙的早期預(yù)防和干預(yù)意義重大。

血管性認知障礙的根本原因是因為缺血導(dǎo)致的供血區(qū)的神經(jīng)細胞損傷死亡，因此其治療從根本上來說還應(yīng)該以增加缺血區(qū)的腦供血為主。目前除了急性期的靜脈溶栓治療外，盡快地開放側(cè)支循環(huán)是治療急性腦梗死的主要有效的方法[4]。2018年中國急性缺血性腦卒中治療指南中指出急性缺血性腦卒中患者的側(cè)支循環(huán)代償程度與急性腦梗死預(yù)后密切相關(guān)。

目前臨床上建立側(cè)支循環(huán)的有效的藥物主要是丁苯酞及尤瑞克林[15-16]。丁苯酞是一種多靶點的治療腦梗死的藥物，它能夠通過提高一氧化氮PGI2的水平，降低谷氨酸、鈣離子和花生4烯酸的水平，最終使自由基的釋放減少，抗氧化酶活性增加，從而起到保護缺血受損神經(jīng)細胞線粒體功能，最大程度的保留正常的神經(jīng)細胞，為日后的肢體及認知功能的康復(fù)留下較好的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時丁苯酞還可以起到抑制血小板聚集，促進缺血區(qū)的重建，促進新生血管的形成，從而起到增加腦血流量的作用[12，17]。而尤瑞克林是一種新型組織形態(tài)酶原，它的作用是能夠直接擴張梗死區(qū)的微小動脈，促進缺血半暗區(qū)生成新生血管及開放周圍側(cè)支循環(huán)，這樣能間接增加了缺血半暗帶區(qū)的腦血流量，從而能夠縮小梗死面積，達到最大程度的保護現(xiàn)存神經(jīng)細胞的功能和數(shù)量。而尤瑞克林是一種新型組織形態(tài)酶原，它的作用是能夠直接擴張梗死區(qū)的微小動脈，促進缺血半暗區(qū)生成新生血管及開放周圍側(cè)支循環(huán)[18-19]，這樣能間接增加了缺血半暗帶區(qū)的腦血流量，從而能夠縮小梗死面積，達到最大程度的保護現(xiàn)存神經(jīng)細胞的功能和數(shù)量[20-21]。本研究采用丁苯酞及尤瑞克林聯(lián)合應(yīng)用，可以分別從保護神經(jīng)細胞及保護血管方面協(xié)同作用，共同參與腦梗死后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

在本研究中，筆者采用經(jīng)顱多普勒檢查腦血流量的檢測方法，研究試驗組和對照組治療前后各主要顱內(nèi)動脈的腦血流量的變化。經(jīng)過治療后兩組患者的腦血流速度均較治療前有所改善，但是試驗組患者的腦血流速度的增加程度明顯優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），筆者同時應(yīng)用MOCA量表對兩組患者的認知功能進行了評估，結(jié)果同樣顯示試驗組患者的各項認知功能均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)合經(jīng)顱多普勒的檢測結(jié)果，筆者推測在試驗組患者中可能是由于丁苯肽及尤瑞克林保護了缺血神經(jīng)細胞線粒體，促進側(cè)支循環(huán)的建立等作用[22]，腦梗死缺血半暗帶周圍獲得了相對較多的血液供應(yīng)，受損的部分神經(jīng)細胞功能得以重新獲取血供，這就為認知功能的恢復(fù)提供了物質(zhì)上的保障，故試驗組患者的MOCA評分明顯高于對照組。本研究結(jié)果顯示，尤瑞克林聯(lián)合丁苯肽的應(yīng)用可以顯著的促進腦梗死后早期側(cè)支循環(huán)開放建立，從而加快缺血區(qū)腦血流速度及缺血期的腦供血量，進而改善認知功能。

綜上所述，筆者認為在急性期腦梗死后早期應(yīng)用丁苯肽聯(lián)合尤瑞克林可以顯著增加腦血流量，進而達到改善認知功能，預(yù)防血管性認知障礙及血管性癡呆的目的。

參考文獻

[1]羅曉桐，于晶，洪楠，等.老年腦梗死患者認知障礙的相關(guān)危險因素研究[J].國際精神病學(xué)雜志，2017，44（1）：64-67，71.

[2]何雯，劉艷云，李莉娜，等.急性缺血性卒中后認知功能障礙危險因素分析[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2017，25（11）：699-703.

[3] Camarda C，Pipia C，Azzarello D，et al.Vascular Risk Factors， Vascular Diseases， and Imaging Findings in a Hospital-based Cohort of Mild Cognitive Impairment Types[J]. Curr Alzheimer Res，2018，15（7）：679-690.

[4] Lu D，Ren S，Zhang J，et al.Vascular risk factors aggravate cognitive impairment in first-ever young ischaemic stroke patients[J].Eur J Neurol，2016，23（5）：940-947.

[5]李倩，胡風(fēng)云，趙路清.腦白質(zhì)疏松癥及相關(guān)認知障礙的研究進展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（36）：150-152.

[6]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經(jīng)科雜志，2018，12（9）：666-682.

[7]陳赟，何志聰，范燕明，等.簡明精神狀態(tài)量表聯(lián)合蒙特利爾認知評估量表在血管性癡呆認知功能障礙中的初步應(yīng)用[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（4）：77-81.

[8] Li X，Jia S，Zhou Z，et al.The role of the Montreal Cognitive Assessment （MoCA） and its memory tasks for detecting mild cognitive impairment[J].Neurol Sci，2018，39（6）：1029-1034.

[9] Pinto T，Machado L，Bulgacov T M，et al.Is the Montreal Cognitive Assessment （MoCA） screening superior to the Mini-Mental State Examination （MMSE） in the detection of mild cognitive impairment （MCI） and Alzheimers Disease （AD） in the elderly[J].Int Psychogeriatr，2019，31（4）：491-504.

[10] Helene Bergly T，Julius S?mhovd M.The Relation Between ADHD Medication and Mild Cognitive Impairment， as Assessed by the Montreal Cognitive Assessment （MoCA）， in Patients Entering Substance Use Disorder Inpatient Treatment[J].J Dual Diagn，2018，14（4）：228-236.

[11]周玉蘭，羅少成，吳盛華.尼麥角林聯(lián)合認知功能訓(xùn)練對非癡呆性血管性認知障礙患者腦血流及認知功能的影響[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2019，32（4）：475-477.

[12]宋天琦.丁苯酞對血管源性輕度認知障礙患者 認知功能及腦血流量的影響[J].北華大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2018，19（5）：630-633.

[13] Takahashi M，Oda Y，Sato K，et al.Vascular risk factors and the relationships between cognitive impairment and hypoperfusion in late-onset Alzheimer's disease[J].Acta Neuropsychiatr，2018，30（6）：350-358.

[14] Ramalho L S，Silveira L，F(xiàn)onseca B C，et al.Width of sulcus and thickness of gyrus in patients with cerebral atherosclerosis： a new tool for the prevention of vascular cognitive impairment[J].Rev Assoc Med Bras （1992），2018，64（8）：684-691.

[15]戴勝兵，嚴旺，劉艷，等.尤瑞克林治療急性腦梗死患者的療效和安全性評價[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2019，17（6）：1046-1048.

[16]郭生龍，陳瑞利，雷琦，等.丁苯酞對小鼠腦缺血再灌注損傷細胞壞死性凋亡的影響[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2019，14（2）：122-126.

[17]安曉雷，郭靖，李傳玲，等.尼莫地平聯(lián)合丁苯肽在預(yù)防急性腦梗死后血管性認知障礙中的作用[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2016，33（3）：267-268.

[18]李朱勤，劉武，鄧宇平，等.血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林對急性腦梗死患者神經(jīng)功能與血清NSE水平的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（8）：49-52.

[19]仇晨峰，馮學(xué)問，吳偉林，等.尤瑞克林和依達拉奉對急性腦梗死患者的療效及作用機制探討[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2016（8）：1319-1321.

[20]祁秀峰.尤瑞克林治療血管性認知障礙的臨床療效觀察[J].實用藥物與臨床，2017，20（7）： 801-805.

[21] Sachdeva R，Nightingale T E，Krassioukov A V.The Blood Pressure Pendulum following Spinal Cord Injury： Implications for Vascular Cognitive Impairment[J].Int J Mol Sci，2019，20（10）：2464.

[22] Ke J，Jing M.Analysis of treatment effect of urinary kallidinogenase combined with edaravone on massive cerebral infarction[J].Biomed Rep，2016，5（2）：155-158.

（收稿日期：2019-05-27） （本文編輯：周亞杰）