周 超，徐新艷，沈 波，朱 正

江蘇省太倉市第一人民醫(yī)院超聲醫(yī)學科，江蘇 太倉 215400

甲狀腺是人體最大的內分泌腺，我國甲狀腺結節(jié)的發(fā)病率持續(xù)增高，因此甲狀腺癌的早期發(fā)現(xiàn)與診斷具有重大意義。目前，超聲檢查是臨床診斷甲狀腺結節(jié)最重要的影像學方法，但甲狀腺良惡性結節(jié)的聲像圖有時并不典型。實時彈性成像（real-time elastography，RTE）和超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是對常規(guī)二維超聲檢查的有力補充。本研究回顧性分析甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TIRADS）4類結節(jié)的硬度及造影增強模式，評估RTE及CEUS鑒別甲狀腺TI-RADS 4類結節(jié)良惡性的價值，以幫助臨床制訂合理治療方案。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2015年8月—2017年8月于江蘇省太倉市第一人民醫(yī)院二維超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)的患者，均進行常規(guī)超聲、RTE和CEUS檢查，以手術獲得的病理學檢查結果為金標準。造影前均告知患者相關事項，患者簽署知情同意書。

參照Park的TI-RADS分類標準［1］。0類：正常甲狀腺或甲狀腺彌漫性病變，未發(fā)現(xiàn)結節(jié)；1類：良性，結節(jié)主要是囊性，周圍可見聲暈；2類：可能良性，結節(jié)大部分為實性，回聲不均勻，等-高回聲，蛋殼樣鈣化或粗鈣化；3類：不明確，實性，結節(jié)回聲均勻，低回聲，縱橫比＜1，邊緣光整，并未出現(xiàn)提示惡性的超聲特征；4類：可能惡性，有1～2項顯示惡性的特征，如極低回聲、邊界不清、簇狀微鈣化、縱橫比＞1等；5類：高度懷疑惡性，有3項以上惡性特征。

篩選符合條件的TI-RADS 4類患者102例，共115個結節(jié)，其中單發(fā)結節(jié)占87.25%（89/102），多發(fā)結節(jié)占12.75%（13/102）；女性占71.57%（73/102），男性占28.43%（2 9/1 0 2），年齡1 9～7 6歲，平均年齡（44.0±9.6）歲；結節(jié)最大直徑4～45 mm，平均直徑（10.3±4.2）mm，其中≤10 mm者68個，>10 mm者47個。115個結節(jié)中，惡性結節(jié)58個（病理學檢查結果均為乳頭狀癌），良性結節(jié)57個（病理學檢查結果中結節(jié)性甲狀腺腫43個、腺瘤10個、結節(jié)或腺瘤狀增生4個）。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器與試劑

采用意大利Esaote公司MyLab90超聲診斷儀，配備RTE及CEUS成像模式。配置LA523型線陣探頭，頻率為5～12 MHz，用于常規(guī)超聲及RTE檢查；配置LA522型線陣探頭，頻率為3～9 MHz，用于CEUS檢查。造影劑使用意大利Bracco公司的SonoVue。

1.2.2 研究方法

使用常規(guī)二維超聲觀察甲狀腺結節(jié)橫切面及縱切面的詳細情況并記錄。RTE檢查：將超聲診斷儀調節(jié)為彈性成像模式，焦點位于或低于結節(jié)水平，選擇結節(jié)顯示清晰的切面，探頭應盡可能與皮膚垂直，使用合適的壓力對結節(jié)行RTE檢查。CEUS檢查：選擇病灶顯示的最大切面，同時能顯示周圍正常甲狀腺的切面最佳，聚焦位于病灶部位以下水平，將超聲診斷儀切換到CEUS成像模式，團注準備好的造影劑混懸液1.2 mL，然后注入5 mL 0.9%NaCl溶液。盡量保持觀察切面不變，同時啟動計時器，觀察時間大于3 min。對雙側均有結節(jié)的患者，可對每個結節(jié)分別造影。

1.3 診斷標準

1.3.1 RTE診斷標準

依據(jù)羅葆明改良5分法［2］對所有彈性圖像進行評分。1分：整個結節(jié)或大多數(shù)表現(xiàn)為綠色；2分：結節(jié)核心是藍色，四周是綠色；3分：結節(jié)內綠色、藍色所占比例大致相等；4分：結節(jié)基本上是藍色或內部夾雜綠色；5分：結節(jié)及周邊組織均為藍色，內部基本沒有綠色（圖1）。將評分≤3分診斷為良性，≥4分診斷為惡性［3］。

1.3.2 CEUS診斷標準

參考既往研究結果［4-8］，CEUS判斷甲狀腺結節(jié)惡性的診斷標準為晚于正常甲狀腺增強、不均勻低增強、增強時邊界模糊及早于正常甲狀腺實質消退；良性結節(jié)標準為快于甲狀腺實質開始增強、周邊環(huán)狀高增強且慢于甲狀腺實質消退（圖2）。

圖1 彈性評分5分

1.3.3 RTE與CEUS聯(lián)合診斷標準

聯(lián)合診斷中，將RTE與CEUS均診斷為惡性作為聯(lián)合診斷惡性的標準。若其中任何一項檢查為良性則視為聯(lián)合診斷良性。

1.4 圖像分析

由2名具有5年以上工作經驗的醫(yī)師在不知病理學檢查結果的情況下分別對RTE及CEUS圖像進行診斷。意見一致時，即為最終診斷；意見不一致時，討論得到最終診斷。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 21.0軟件，分析RTE和CEUS及聯(lián)用對TI-RADS 4類結節(jié)的診斷效能。為對比不同診斷方式的準確率，制作受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC），并采用Z檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

圖2 超聲造影慢進快出，不均勻低增強，增強時邊界模糊

2 結 果

115個甲狀腺結節(jié)中，RTE診斷良性結節(jié)58個，惡性結節(jié)57個，診斷甲狀腺癌的準確率為83.48%，靈敏度為82.75%，特異度為84.21%；CEUS診斷良性結節(jié)59個，惡性結節(jié)56個，診斷甲狀腺癌的準確率為87.83%，靈敏度為86.21%，特異度為89.47%；兩者聯(lián)合診斷良性結節(jié)65個，惡性結節(jié)50個，診斷甲狀腺癌的準確率為89.57%，靈敏度為82.75%，特異度為96.49%（表1）。比較各方法的ROC曲線及其AUC（圖3，表2），結果顯示，AUC從大到小為聯(lián)合診斷、CEUS、RTE，且聯(lián)合診斷的AUC明顯高于單獨RTE。Z檢驗結果顯示，各診斷方法之間差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

圖3 三種方法ROC曲線圖

表1 不同檢查方法對TI-RADS 4類結節(jié)良惡性的診斷效能（n）

表2 三種方法ROC曲線的AUC比較

3 討 論

本研究對115個TI-RADS 4類結節(jié)行RTE檢查，正確診斷96個（其中良性48個、惡性48個），誤診9個，漏診10個，AUC為0.835。對誤診及漏診情況進行分析如下。RTE反映的是組織硬度，而組織硬度主要由其內部的病理結構決定。本研究誤診為惡性的9個良性結節(jié)中，6個術后病理學診斷為結節(jié)性甲狀腺腫，3個術后病理學診斷為腺瘤。這可能是在結節(jié)性甲狀腺腫病程中增生和退行病變反復交替進行，結節(jié)內出現(xiàn)出血、纖維化及鈣化等改變，導致彈性評分增高。5個結節(jié)內部可見較為粗大的鈣化，表明結節(jié)內鈣化會對彈性評分產生較大影響。相關研究也證明了這一點，如Unlütürk等［9］使用彈性評分方式比較伴和不伴粗大鈣化的結節(jié)，發(fā)現(xiàn)伴粗大鈣化組的診斷靈敏度、特異度及準確率均低于不伴粗大鈣化組。結節(jié)位置對RTE的診斷有一定影響，如孔德華等［10］提出峽部結節(jié)的誤診率稍高于左、右側葉的結節(jié)，可能是因為峽部結節(jié)易受甲狀軟骨和筋膜的影響，且周圍腺體組織少，導致結節(jié)受力不均勻，從而影響彈性評分，本研究誤診的結節(jié)中有1個位于峽部。

漏診的10個惡性結節(jié)中，病理學診斷均為甲狀腺乳頭狀癌。分析圖像，發(fā)現(xiàn)其中8例伴有結節(jié)性甲狀腺腫或橋本甲狀腺炎，這可能是因為RTE顯示的為病灶組織與其周圍正常組織的相對硬度，如果對照部分周圍甲狀腺組織硬度增大，可能使其彈性評分降低。相關研究［11］也表明，甲狀腺組織出現(xiàn)彌漫性病變如橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等時，反復炎癥刺激會導致甲狀腺組織和結節(jié)硬度出現(xiàn)變化，進而對彈性結果產生一定影響。綜上所述，RTE對甲狀腺癌的診斷效能受結節(jié)性甲狀腺腫及結節(jié)位置的影響較大。

本研究對115個TI-RADS 4類結節(jié)行CEUS檢查，正確診斷101個（其中良性51個、惡性50個），誤診6個，漏診8個。58個惡性結節(jié)中，50個出現(xiàn)慢進不均勻低增強。其原因可能包括：① 正常甲狀腺組織為富血供，強化明顯；② 惡性腫瘤內的血管阻力指數(shù)普遍較高，導致造影劑進入速度慢；③ 腫瘤內血管壞死多于新生；④ 腫瘤內出現(xiàn)壞死、鈣化等，影響了腫瘤實質血運［12］。本研究與國內其他學者的研究結果一致，且本研究中惡性病理類型均為甲狀腺乳頭狀癌，這可能表明慢進不均勻低增強是乳頭狀癌較為特異性的表現(xiàn)。李小鵬等［13］的研究證實，甲狀腺癌的微血管密度顯著低于甲狀腺良性結節(jié)，差異有統(tǒng)計學意義。

本研究中CEUS的診斷準確率為87.83%，與梁霞等［14］和湯顧航等［15］的研究結果相似，他們的結果顯示CEUS的準確率為89.3%和85.02%。分析誤診及漏診原因，發(fā)現(xiàn)誤診的6個結節(jié)中大多數(shù)最終病理學診斷為結節(jié)性甲狀腺腫，占66.67%（4/6），表明結節(jié)性甲狀腺腫可能對造影結果有一定影響。由于結節(jié)性甲狀腺腫中增生和退行病變長期交替發(fā)生，具有增生期和膠質儲積的靜止期，導致不同病灶的組織結構可能不同，血供特點也不同，造成造影表現(xiàn)具有一定的多樣性［16］。

進一步分析誤診為甲狀腺癌的8個結節(jié)性甲狀腺腫，發(fā)現(xiàn)5個結節(jié)出現(xiàn)周邊環(huán)形增強，因其具有其他惡性征象（如不均勻低增強、早于正常組織消退等），故CEUS診斷為惡性結節(jié)，但病理學檢查結果顯示這是錯誤的。甲狀腺良性結節(jié)造影表現(xiàn)為周圍環(huán)形增強可能是其高度特異性的表現(xiàn)，國內眾多學者對此進行了研究。李小鵬等［13］研究表明，53個良性結節(jié)中有44個出現(xiàn)環(huán)形增強，其診斷良性結節(jié)的特異度為94.12%，陽性預測值為93.62%，準確率為88.46%；而在湯顧航等［15］的研究中，用環(huán)形增強診斷甲狀腺良性結節(jié)的特異度高達98.95%。甲狀腺良性結節(jié)這一造影特征形成的病理學基礎為良性病灶周圍多具有環(huán)狀血管網(wǎng)，有富血供包膜，且周圍受壓的組織富血供。

分析結節(jié)大小對CEUS診斷效能的影響，發(fā)現(xiàn)漏診的8個結節(jié)病理學診斷均為乳頭狀癌，但CEUS表現(xiàn)均偏向良性特征，最大直徑均＜1 cm，這意味著結節(jié)大小可能對CEUS診斷有影響。進一步分析發(fā)現(xiàn)，隨著結節(jié)增大，不均勻低增強的出現(xiàn)逐漸增多，其在直徑≤1 cm的甲狀腺癌中出現(xiàn)率為72.41%，而在直徑＞1 cm的甲狀腺癌中均有出現(xiàn)。這可能是由于癌結節(jié)較小，新生血管還未形成或新生血管未開放，CEUS較多表現(xiàn)為均勻增強；隨著結節(jié)增大，其內出現(xiàn)出血、壞死和纖維化，使血管分布紊亂形成不均勻增強［16］。

在漏診的8個結節(jié)中，1個結節(jié)內伴有粗大鈣化，對CEUS的增強方式產生了較大影響，影響了診斷結果的判斷；5個伴有微鈣化，許多研究表明微鈣化對診斷甲狀腺癌有高度特異性，如詹維偉等［17］報道其診斷的特異度為86.00%～95.00%。5個結節(jié)的縱橫比＞1，表明縱橫比＞1診斷甲狀腺癌可能也具有很高的特異度，與于紹梅等［18］的研究結果相符。由此可見，診斷甲狀腺癌時，不能單看某一方法的結果，要結合二維超聲綜合分析，以減少漏診。

聯(lián)合RTE與CEUS進行診斷，在單用RTE誤診為惡性的9個良性結節(jié)中有7個被糾正，在單用CEUS誤診為惡性的6個良性結節(jié)中有4個被糾正，聯(lián)合診斷甲狀腺癌的準確率（89.57%）高于單用任一方法，特異度（96.49%）及陽性預測值（96.00%）明顯高于單用任一方法。分析ROC曲線可知，三種方法對甲狀腺TI-RADS 4類結節(jié)良惡性均有較高的診斷價值。雖然聯(lián)合診斷與單一方法比較差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合診斷的AUC高于單一方法，表明聯(lián)合診斷對提高TI-RADS 4類結節(jié)良惡性診斷的準確率有一定價值。但本研究病理學檢查結果單一，惡性病灶均為乳頭狀癌，缺少髓樣癌、濾泡狀癌及未分化癌等，不能反映所有甲狀腺惡性結節(jié)的全貌。

綜上所述，結節(jié)性甲狀腺腫對RTE及CEUS的診斷效能有一定影響。不均勻低增強對CEUS診斷甲狀腺癌特別是乳頭狀癌有很高的特異性，周圍環(huán)形增強對CEUS診斷良性結節(jié)有很高的特異性；且隨著結節(jié)增大，不均勻低增強發(fā)生率增高。RTE、CEUS及兩者聯(lián)用均對TI-RADS 4類結節(jié)良惡性鑒別診斷有一定幫助，可減少誤診，使部分患者避免不必要的手術。