張雷

(江蘇省昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，昆山 215300)

尖吻蝮蛇血凝酶為止血藥，通過水解纖維蛋白原使其變?yōu)槔w維蛋白而增強機體凝血作用。由于尖吻蝮蛇血凝酶不誘導(dǎo)凝血酶XⅢ因子的釋放，形成的纖維蛋白多聚體可溶解，研究證實在圍手術(shù)期的使用并不會增加血栓的風險，臨床上主要用于治療出血性疾病，有良好的止血作用和安全性[1-5]。隨著尖吻蝮蛇血凝酶在臨床上的推廣使用，其不良反應(yīng)報道逐漸多見，其中包括一些嚴重不良反應(yīng)[6-7]。為初步了解尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克的一般特征，筆者對收集的相關(guān)病例進行梳理和剖析，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普網(wǎng)及萬方醫(yī)學網(wǎng)，檢索起止時間：2010年1月—2017年6月。以“尖吻蝮蛇血凝酶”“蘇靈”“不良反應(yīng)”“休克”等為關(guān)鍵詞組合檢索尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克的文獻報道。

1.2分析方法 文獻納入標準：在原始病例描述上，患者性別、年齡、原患疾病、用藥情況及不良反應(yīng)的發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸等資料完整。剔除標準：同一病例重復(fù)報道、綜述及患者及用藥信息不完整文獻；再由2名臨床藥師按藥品不良反應(yīng)(ADR) 評判依據(jù)進行篩選和交叉核對[8-9]，最終納入17篇，共20例患者。

1.3統(tǒng)計學方法 運用Excel及SPSS24.0版軟件，對統(tǒng)計的相關(guān)數(shù)據(jù)，即上述患者基本信息和用藥反應(yīng)情況進行分析。

2 結(jié)果

2.1性別和年齡分布 20例患者中，男16例，女4例；年齡30～71歲，見表1。

表1患者性別和年齡分布例

2.2原患疾病與過敏史 20例患者中，原患疾病中內(nèi)科出血6例，涉及上消化道出血、腦出血等，其余均為外科圍手術(shù)期使用。4例患者有藥物過敏史(鹿瓜多肽過敏史1例，輔酶A過敏史1例，血栓通、小牛血去蛋白提取物過敏史1例，氨基酸及輔酶類過敏史1例)，無藥物食物過敏史12例，4例未提及。

2.3用藥情況 19例患者為靜脈注射給藥，單次給藥劑量1 U(7例)和2 U(12例)；1例為靜脈滴注給藥(尖吻蝮蛇血凝酶2 U加入0.9%氯化鈉注射液100 mL)。15例手術(shù)患者中6例為術(shù)前給藥，術(shù)中給藥4例，術(shù)后給藥5例。7例有聯(lián)合用藥，包括抗菌藥(頭孢孟多、哌拉西林/他唑巴坦、伏立康唑等)，中藥注射劑(醒腦靜、艾迪、痰熱清等)，質(zhì)子泵抑制藥(奧美拉唑等)。

2.4發(fā)生時間 17例為首次用藥，19例 ADR發(fā)生于用藥后10 min 以內(nèi)(其中，用藥后0～<5 min發(fā)生ADR 16例，5～<10 min發(fā)生ADR 3例)；1例ADR發(fā)生于10～30 min。

2.5累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 從表2可見，循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損傷是過敏性休克主要的臨床表現(xiàn)，占總例次的87.18%，尤其血壓驟降最多見。

2.6預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 所有患者在出現(xiàn)過敏性休克癥狀后，予以腎上腺素，擴充血容量，同時通過吸氧、抗休克治療(注射多巴胺、地塞米松等) 等多種措施處理，并嚴密的監(jiān)護，均能較順利恢復(fù)正常，未出現(xiàn)死亡病例。

3 尖吻蝮蛇血凝酶致過敏性休克相關(guān)因素分析

3.1患者因素 20例中， 4例有藥物過敏史的患者無一例外發(fā)生了過敏性休克，告誡臨床對藥物過敏史者不可掉以輕心，盡量慎用或不用尖吻蝮蛇血凝酶；16例不良反應(yīng)發(fā)生在首次給藥的5 min 以內(nèi)，19例不良反應(yīng)發(fā)生在10 min內(nèi)(除1例發(fā)生在用藥10 min后)，提示要做好用藥后前期的重點監(jiān)測，以防范不良反應(yīng)造成嚴重后果；發(fā)生ADR患者以中老年為主，這類人群可能患有一些慢性基礎(chǔ)性疾病，隨著年齡的升高，肝對藥物的代謝活性降低，半衰期延長，腎清除率下降，導(dǎo)致藥物安全范圍小，治療指數(shù)窄[10]。因此，在尖吻蝮蛇血凝酶的選用上，臨床對用藥對象要嚴格甄別，嚴格掌握適應(yīng)證，遵循藥品說明書規(guī)范用藥，尤其是有嚴重基礎(chǔ)疾病的患者，臨床藥師要及時參與藥物治療以減輕或避免藥物引起的身體傷害[11]。

3.2醫(yī)療因素 從病例報告看，本品主要用于患者外科手術(shù)淺表創(chuàng)面滲血的止血(15例)，與目前說明書上的適應(yīng)證相符合；與此同時，在用藥過程中，患者不可避免地接受了麻醉治療，這可能會誘發(fā)機體產(chǎn)生急性期反應(yīng)，如體溫升高、血糖升高、分解代謝增強等，從而在應(yīng)激狀態(tài)下促使機體對某些藥物的變態(tài)反應(yīng)增強[12]。雖然李春桃等[2]報道了尖吻蝮蛇血凝酶在臨床止血作用的有效性，但從個別用于上消化道出血引起的不良反應(yīng)后果來看，是否需要使用還有賴于醫(yī)生對出血情況的判斷來加以篩選。有2例應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶的患者，既往對輔酶A和小牛血去蛋白提取物有過敏史[13-14]，但醫(yī)師疏于病史和用藥史的詳細詢問，仍然用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。因此，在應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶時時要提高安全意識，應(yīng)充分考慮到患者的體質(zhì)因素，綜合評估用藥利弊，切勿疏忽大意，鑒于過敏體質(zhì)患者對藥物反應(yīng)存在高敏感性，以慎用乃至避免使用為佳，尤其是有類似動物來源的蛋白酶類過敏史的患者應(yīng)禁用。要提高使用尖吻蝮蛇血凝酶致變態(tài)反應(yīng)的認識及預(yù)見性，做好用藥溝通及安全預(yù)防宣傳，切實提升用藥水平。

3.3藥物制劑因素 由于采用蛇毒單體提純技術(shù)，尖吻蝮蛇血凝酶的單一組分含量達到 99%，極大消除了臨床應(yīng)用的安全隱患[15]，但作為一種動物來源的蛋白酶類止血藥，其本質(zhì)上仍屬于異種蛋白，使機體受抗原性物質(zhì)刺激敏感性增加，從而誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)；此外，其輔料為右旋糖酐 20，而右旋糖酐是具有完全性抗原的大分子，能使機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而使機體致敏，而且有文獻研究認為，存在肝膽胰脾、胃腸道等消化道疾病會使右旋糖酐致過敏性休克死亡的風險成倍增加，而本次發(fā)生過敏性休克的患者基本也是此類患者，警示臨床要謹慎用于此類患者，加強用藥監(jiān)測，根據(jù)病情的變化，隨時調(diào)整患者用藥[16-19]。

鑒于尖吻蝮蛇血凝酶自身和使用中有可能引發(fā)速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，涉及系統(tǒng)眾多，后果比較嚴重，但目前說明書中對于藥品不良反應(yīng)描述比較簡單，記錄不夠全面，提示藥品企業(yè)應(yīng)做好不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的收集、分析[20]，及時完善產(chǎn)品說明書的相關(guān)安全性警示，確保臨床用藥有更充分的循證依據(jù)。臨床藥師應(yīng)通過不良反應(yīng)監(jiān)測信息平臺，做好全程藥學監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)可疑信號，形成預(yù)警，發(fā)布通報，從而降低臨床用藥潛在風險。

表2 累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)