陳禮梅 林曉潔 徐嘉輝 胡紅艷 楊楚薇

【摘要】 目的：研究補(bǔ)骨強(qiáng)筋方聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的療效及對(duì)性激素、炎癥因子的影響。方法：選取本院圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥患者86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各43例。對(duì)照組口服阿侖膦酸鈉片，觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服中藥補(bǔ)骨強(qiáng)筋方，均連續(xù)治療2個(gè)月。比較兩組臨床療效，治療前后的骨密度（BMD）、骨代謝指標(biāo)（BGP、OPG、CTX-1、CT）、性激素（FSH、E2、LH）、炎癥因子（IL-6、IL-10、TNF-α）水平。結(jié)果：觀(guān)察組總有效率為90.7%，明顯高于對(duì)照組的67.4%（P<0.05）;治療后，觀(guān)察組腰椎及股骨頸BMD水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀(guān)察組BGP、CTX-1水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，OPG、CT水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀(guān)察組FSH、LH水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，E2水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀(guān)察組IL-6、IL-10、TNF-α水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：補(bǔ)骨強(qiáng)筋方聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療女性圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥能提高患者骨密度、降低骨轉(zhuǎn)換，明顯提高臨床療效，而且能減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)性激素水平。

【關(guān)鍵詞】 補(bǔ)骨強(qiáng)筋方 圍絕經(jīng)期 骨質(zhì)疏松癥 性激素 炎癥因子

[Abstract] Objective： To study the effect of Buguqiangjin Recipe combined with Alendronate on peri-menopausal osteoporosis and its effects on sex hormones and inflammatory factors. Method： A total of 86 patients with peri-menopausal osteoporosis in our hospital were selected， according to the random number table method， they were divided into observation group and control group， 43 cases in each group. The control group oral Alendronate Sodium Tablets， the observation group took Buguqiangjin Recipe on the basis of the control group， all of which were treated for 2 months. The clinical effects， bone mineral density （BMD）， bone metabolism index （BGP， OPG， CTX-1，?CT）， sex hormone （FSH， E2， LH）， inflammatory factor （IL-6， IL-10， TNF-α） levels before and after treatment of the two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 90.7%， which was significantly higher than 67.4% of the control group （P<0.05）. After treatment， BMD level of lumbar spine and femoral neck in the observation group were significantly higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of BGP and CTX-1 in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group， and the levels of OPG and CT were significantly higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FSH and LH in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group， and the levels of E2 were significantly higher than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6， IL-10 and TNF-α in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Buguqiangjin Recipe combined with Alendronate in the treatment of female peri-menopausal osteoporosis can improve the bone density， reduce the bone turnover， significantly improve the clinical effect， and reduce the inflammatory response， regulate the level of sex hormones.

[Key words] Buguqiangjin Recipe Peri-menopausal Osteoporosis Sex hormones Inflammatory factors

First-authors address： Guangdong No.2 Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.011

圍絕經(jīng)期是女性生理心理變化的重要和關(guān)鍵時(shí)期，由于雌激素水平的逐步降低等原因，容易引起骨質(zhì)流失，骨量減少，進(jìn)而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。研究表明，約25%以上女性在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥[1]。本病如果在女性圍絕經(jīng)期剛起病時(shí)進(jìn)行早期有效干預(yù)，可以明顯降低患者絕經(jīng)后骨折發(fā)生率，減輕患者疼痛等癥狀，減少后續(xù)相關(guān)不良事件的發(fā)生，提高中老年女性生活質(zhì)量[2]。目前西醫(yī)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療主要包括對(duì)癥止痛、補(bǔ)充鈣劑、二磷酸鹽類(lèi)、雌激素、降鈣素等抑制骨吸收等制劑，但治療效果普遍不理想，而且副作用較大。越來(lái)越多研究表明，中醫(yī)藥在防治骨質(zhì)疏松癥方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[3-4]。補(bǔ)骨強(qiáng)筋方為臨床經(jīng)驗(yàn)方，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的功效，結(jié)合中醫(yī)理論以及圍絕經(jīng)期女性生理病理特點(diǎn)，臨床上與阿侖膦酸鈉聯(lián)用治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的療效顯著，不僅能改善患者骨質(zhì)代謝，還對(duì)性激素及炎癥因子均有一定的調(diào)節(jié)作用。因此本研究旨在探討補(bǔ)骨強(qiáng)筋方聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的療效及對(duì)性激素、炎癥因子的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月-2019年4月本院婦科、骨科收治的圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥患者86例為研究對(duì)象。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)。①?lài)^經(jīng)期綜合征診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)（第七版）》相關(guān)內(nèi)容制定：年齡40～59歲，月經(jīng)失調(diào)，伴烘熱、異常汗出、煩躁、失眠、記憶力減退等癥狀;促卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平增高，F(xiàn)SH>10 IU/L，F(xiàn)SH/LH>1，雌二醇（estradiol，E2）降低且低于24 pg/mL，并排除生殖系統(tǒng)其他器質(zhì)性病變[5]。

②骨質(zhì)疏松癥診斷參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》制定：骨密度（bone mineral density，BMD）測(cè)量T值≤-2.5;或-2.5

1.2 治療方法 對(duì)照組口服阿侖膦酸鈉片（商品名：福善美，生產(chǎn)廠(chǎng)家：Merck Sharp & Dohme Italia SPA，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130085;規(guī)格：70 mg）70 mg/次，每周1次，晨起空腹服用。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服中藥補(bǔ)骨強(qiáng)筋方（中藥配方顆粒，廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)），具體藥物（相當(dāng)于中藥生藥）：熟地20 g、山茱萸15 g、知母10 g、黃柏9 g、龜板15 g、當(dāng)歸10 g、白芍10 g、杜仲10 g、骨碎補(bǔ)10 g、補(bǔ)骨脂10 g、桑寄生10 g、牛膝15 g;若陰虛潮熱盜汗明顯者可酌加女貞子10 g、桑葚10 g;若怯寒怕冷，尿頻而清者酌情減去黃柏、知母寒涼之品，加肉桂5 g、附子5 g。用法：以上諸藥，以溫水約200 mL溶解，溫服，每日1劑，分早晚2次服用。兩組均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效，顯效：股骨頸及腰椎BMD明顯上升，相關(guān)癥狀、體征明顯改善，疼痛消失;有效：BMD有所上升，疼痛明顯減輕;無(wú)效：BMD無(wú)改善甚或降低，疼痛無(wú)緩解甚或加重[7]?？傆行?有效+顯效。（2）股骨頸及腰椎BMD測(cè)定：分別于治療前后使用本科室美國(guó)通用公司雙能X射線(xiàn)骨密度儀測(cè)量?jī)山M股骨頸及腰椎1～4（L1～4）的BMD[8]。（3）骨代謝相關(guān)指標(biāo)：分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清骨鈣素（osteocalcin，BGP）、骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（Type Ⅰ collagen cross-linking C-terminal peptide，CTX-1）、降鈣素（calcitonin，CT）水平[9-10]。（4）炎癥因子：分別取兩組治療前后靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。（5）性激素：兩組患者均于治療前及治療后，空腹，8～10點(diǎn)抽取靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定FSH、E2、LH水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)資料比較 觀(guān)察組年齡41～58歲，平均（52.73±4.21）歲;骨質(zhì)疏松病程0.5～4.2年，平均（2.58±0.67）年。對(duì)照組年齡43～59歲，平均（51.86±4.62）歲;骨質(zhì)疏松病程0.4～5.3年，平均（2.34±0.53）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，觀(guān)察組總有效率為90.7%，明顯高于對(duì)照組的67.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.03，P=0.01），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后BMD比較 治療前，兩組腰椎及股骨頸BMD水平均較低，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀(guān)察組腰椎及股骨頸BMD水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但對(duì)照組治療前后腰椎及股骨頸BMD水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后BGP、OPG、CTX-1、CT比較 治療前，兩組BGP、CTX-1水平均較高，OPG、CT水平均較低，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組BGP、CTX-1水平均明顯低于治療前，OPG、CT水平均明顯高于治療前，且觀(guān)察組上述指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組治療前后FSH、LH、E2比較 治療前，兩組FSH、LH水平均較高，E2水平均較低，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀(guān)察組FSH、LH水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，E2水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但對(duì)照組治療前后FSH、LH、E2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α比較 治療前，兩組炎癥因子IL-6、IL-10、TNF-α水平均較高，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-6、IL-10、TNF-α水平均明顯低于治療前，且觀(guān)察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是成骨和破骨之間平衡失調(diào)，導(dǎo)致成骨能力下降、骨吸收增加、破骨細(xì)胞數(shù)量增多，以骨小梁數(shù)量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為主要病理特征的一種中老年人常見(jiàn)疾病，尤其是女性絕經(jīng)后高發(fā)[11-12]。因此，治療上以提高成骨細(xì)胞功能和降低破骨細(xì)胞功能，抑制骨吸收為主要兩個(gè)方面。阿侖膦酸鈉能抑制破骨細(xì)胞活性，并通過(guò)成骨細(xì)胞間接起抑制骨吸收作用，是臨床上治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首選藥物和常用藥[13]。因此本課題以阿侖膦酸鈉為對(duì)照研究。

圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥根據(jù)腰背疼痛、身高降低、駝背等不同臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)“腰痛”“痹癥”“骨痿”等范疇。腎藏精而主骨生髓，生理狀態(tài)下腎精充盈，髓化有源，骨得其養(yǎng)而強(qiáng)健。女性經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)等生理活動(dòng)均可導(dǎo)致腎精受損，至圍絕經(jīng)期，天癸將盡，腎精虧虛，不能正常化髓生骨，骨枯髓減，筋脈失于濡養(yǎng)，則可以出現(xiàn)腰膝疼痛，骨質(zhì)脆弱，嚴(yán)重者直接出現(xiàn)骨折。因此，治療上應(yīng)著重補(bǔ)腎精之虧虛，同時(shí)強(qiáng)健筋骨。補(bǔ)骨強(qiáng)筋方取“知柏地黃丸”之方義，再加入大隊(duì)補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之藥，組方符合本病病機(jī)，治療圍絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松癥收效良多。方中熟地、山茱萸、龜板補(bǔ)肝腎，填精生髓，針對(duì)本病之根本，知母、黃柏針對(duì)圍絕經(jīng)期女性燥熱而設(shè)，能降虛火，除燥熱;杜仲、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、桑寄生、牛膝起到補(bǔ)肝腎，補(bǔ)骨強(qiáng)筋作用;黃芪補(bǔ)氣，與熟地聯(lián)用是治療骨質(zhì)疏松的常用藥對(duì)?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪配伍熟地黃能促進(jìn)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨形成、抑制骨吸收，對(duì)骨質(zhì)疏松具有較好的治療作用[14]。當(dāng)歸、白芍補(bǔ)血養(yǎng)陰，調(diào)理氣血，針對(duì)圍絕經(jīng)期女性血海空虛而設(shè)，還有一定制約黃芪之燥的作用。現(xiàn)代藥理研究表明，山茱萸中的山茱萸總甙成分可以調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能，提高骨密度，可以有效治療卵巢切除術(shù)后SD大鼠骨質(zhì)疏松狀況[15]。龜板聯(lián)合阿侖膦酸鈉通過(guò)調(diào)節(jié)Runx2、CTSK蛋白表達(dá)，而對(duì)激素性骨質(zhì)疏松大鼠腰椎具有協(xié)同作用[16]。而系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，骨碎補(bǔ)中的骨碎補(bǔ)總黃酮具有改善骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝指標(biāo)和提高骨密度水平的作用[17]。牛膝總皂苷可以使骨質(zhì)疏松大鼠體內(nèi)血鈣、堿性磷酸酶等水平升高，改善大鼠骨代謝[18]。補(bǔ)骨強(qiáng)筋方的組方科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，不僅遵照中醫(yī)基礎(chǔ)理論，而且現(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)其組方藥物的有效性。本研究將補(bǔ)骨強(qiáng)筋方與阿侖膦酸鈉聯(lián)用治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥，結(jié)果顯示，治療后，觀(guān)察組總有效率為90.7%，明顯高于對(duì)照組的67.4%（P<0.05）;觀(guān)察組腰椎及股骨頸BMD水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀(guān)察組BGP、CTX-1水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，OPG、CT水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。上述說(shuō)明補(bǔ)骨強(qiáng)筋方聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療女性圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥能提高患者骨密度、降低骨轉(zhuǎn)換，明顯提高臨床療效，進(jìn)而有利于降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

雌激素是一種對(duì)骨骼有保護(hù)作用的甾體類(lèi)固醇性激素，是骨質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)激素[19]。研究表明，雌激素不僅能抑制破骨細(xì)胞分化生成，還能促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，還能促進(jìn)OPG的生成。圍絕經(jīng)期女性，卵巢功能逐步降低，導(dǎo)致雌激素合成分泌減少，反饋性刺激下丘腦-垂體軸分泌更多的FSH和LH。再者，體內(nèi)過(guò)高的FSH水平可以通過(guò)多條信號(hào)通路，抑制成骨細(xì)胞合成和發(fā)揮作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞的合成，參與卵巢功能降低導(dǎo)致的骨量丟失[20]。因此，圍絕經(jīng)期女性改善性腺功能，提高雌激素水平，降低FSH、LH水平，對(duì)于防治骨質(zhì)疏松癥具有重要的意義。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀(guān)察組FSH、LH水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，E2水平均明顯高于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果說(shuō)明補(bǔ)骨強(qiáng)筋方具有一定的調(diào)節(jié)性激素水平的功能，有利于防治骨質(zhì)疏松癥。

研究表明，骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)炎癥因子水平顯著上升，可以加快破骨細(xì)胞生成，并增強(qiáng)其活性，導(dǎo)致骨質(zhì)降解加快，促使本病病情快速進(jìn)展[21]。TNF-α是一種強(qiáng)效的促進(jìn)骨吸收的炎癥因子，不僅能夠間接激活破骨細(xì)胞，并促進(jìn)其功能的發(fā)揮，還可以抑制破骨細(xì)胞的代謝和凋亡，從而加速骨質(zhì)破壞[22]。IL-6、IL-10亦能夠有效促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成，直接加強(qiáng)骨質(zhì)的破壞和吸收。本研究顯示，治療后，觀(guān)察組IL-6、IL-10、TNF-α水平均明顯低于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明補(bǔ)骨強(qiáng)筋方能在一定程度上抑制圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)炎癥因子的釋放，減少破骨細(xì)胞的合成，抑制其作用，對(duì)骨質(zhì)疏松的治療具有重要的意義。

綜上所述，補(bǔ)骨強(qiáng)筋方聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療女性圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥能提高患者骨密度、降低骨轉(zhuǎn)換，明顯提高臨床療效，而且能減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)性激素水平。但本研究樣本量偏少，研究時(shí)間較短，后續(xù)需要進(jìn)一步更大規(guī)模和更深入的研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行通路探究，更深入地發(fā)掘補(bǔ)骨強(qiáng)筋方治療女性圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供更多更科學(xué)的依據(jù)。

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（收稿日期：2019-09-09） （本文編輯：董悅）