崔丹萍，齊激揚，何海青

(臺州醫(yī)院 1.老年科；2.放射科，浙江 臺州 317000)

肺腺癌早期常缺乏相關(guān)的呼吸道癥狀或體征，出現(xiàn)癥狀后的患者多數(shù)因分期較晚而喪失手術(shù)機會，預后較差[1]。隨著影像學技術(shù)的進步，一部分早期肺腺癌患者通過影像學篩查而得到確診治療。目前，多發(fā)肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass opacity, GGO)表現(xiàn)的肺腺癌的研究文獻報道較少。本研究對經(jīng)手術(shù)治療并病理確診的多發(fā)GGO表現(xiàn)的22例肺腺癌患者的臨床資料進行總結(jié)，并結(jié)合相關(guān)文獻進行分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年10月—2017年10月臺州醫(yī)院收治的22例以多發(fā)GGO表現(xiàn)的肺腺癌患者均符合2011年肺腺癌國際多學科新分類的肺腺癌病理診斷標準[2]。其中男6例、女16例，年齡33～78歲、平均57.18±10.73歲。同期收治手術(shù)并經(jīng)病理確診的肺腺癌患者1593例，其中早期肺腺癌患者269例。22例確診多發(fā)GGO表現(xiàn)的肺腺癌患者占早期肺腺癌患者的8.2%，占同期確診肺腺癌患者的1.4%。其中，1例患者以右側(cè)胸痛伴氣促為主訴入院；21例患者均于常規(guī)體檢或因其他疾病就診入院，均無明顯的肺部體征。16例女性患者均無吸煙史，3例男性患者有吸煙史，平均20包/年；13例患者的家庭成員有吸煙史。2例患者有對側(cè)肺癌根治術(shù)病史，1例術(shù)后4年，1例術(shù)后2年；1例患者直腸腺癌術(shù)后5年；1例患者乳腺癌術(shù)后17年；1例患者右鼻腔腺癌術(shù)后1年。伴高血壓8例，糖尿病2例，肺大泡3例。2例患者的父親有肺腺癌病史，1例患者的父親有前列腺癌病史。

1.2 肺部影像學表現(xiàn) 22例患者均進行肺CT掃描，和/或高分辨肺CT掃描；16例患者進行肺結(jié)節(jié)靶向三維重建。所有患者肺CT上至少可見2處GGO，增強CT檢查中病灶均無明顯增強改變，最多1例患者有8處GGO。15例表現(xiàn)為GGO，直徑為3～26 mm，其中純磨玻璃結(jié)節(jié)(pGGO)2例，混雜磨玻璃結(jié)節(jié)(mGGO) 13例；7例患者同時有GGO和實性結(jié)節(jié)。病灶肺葉分布情況：5例兩肺多發(fā)，4例右肺上中下葉，4例左肺上葉+右肺上葉，2例右肺上葉，2例右肺上葉+右肺中葉，2例右肺中葉，1例左肺上葉+右肺下葉，1例左肺上葉+右肺中葉，1例右肺下葉。2例伴有縱膈淋巴結(jié)腫大。2例患者行PET-CT檢查，1例患者見部分病灶氟代脫氧葡萄糖(FDG)代謝輕度增高。

1.3 輔助檢查 22例患者均送檢血清腫瘤標志物檢測，其中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)升高2例(9.1%)；癌胚抗原(CEA)一過性輕度增高(CEA 7.8 ng/mL)1例(4.5%)，該患者同時合并有胃多發(fā)息肉，1年前有對側(cè)肺癌手術(shù)史，術(shù)后評估屬T1N0M0Ia期，后期未行放化療；糖類抗原125(CA125)升高2例(9.1%)，其中1例5年前有直腸癌手術(shù)史、術(shù)后未化療，另1例乳腺癌術(shù)后7年，術(shù)后一直口服阿那曲唑。

1.4 治療方法 22例均行胸腔鏡下手術(shù)治療，其中2例行肺葉切除術(shù)，6例行肺癌根治術(shù)，10例行結(jié)節(jié)楔形切除術(shù)，4例行肺癌根治術(shù)+結(jié)節(jié)楔形切除術(shù)。1例患者行病理檢查發(fā)現(xiàn)近胸膜處小結(jié)節(jié)累及胸膜，但未見浸潤，術(shù)后培美曲塞+卡鉑針化療4療程；其余患者術(shù)后未放化療。

1.5 病理結(jié)果 22例患者均術(shù)后送檢常規(guī)病理。10例微小浸潤性腺癌(MIA)合并原位腺癌(AIS)改變，其中1例同時合并有硬化性血管瘤；6例多病灶均為MIA；2例為AIS合并非典型增生(AAH)；1例MIA合并AAH；1例MIA合并浸潤性腺癌(IAC)；1例IAC合并碳末沉積結(jié)節(jié)；1例AIS。行表皮生長因子受體(EGFR)檢測10例患者中陽性4例，其中1例為L858R點位突變。7例行免疫組化檢查均可見核增殖指數(shù)(Ki-67)不同程度陽性和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)陽性。所有患者均有淋巴結(jié)反應性增生，但未發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)、胸膜侵犯及脈管癌栓等。

1.6 隨訪及預后 患者檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)后即開始肺CT定期隨訪，術(shù)前隨訪中根據(jù)首診肺結(jié)節(jié)情況分別約定1月、3月、6月及1年期限進行定期隨訪，最長1例術(shù)前隨訪達5年。所有患者1月及3月隨訪周期中，GGO未見明顯密度及大小的變化；3例患者在6月隨訪周期時發(fā)現(xiàn)GGO密度影略為增濃，1例發(fā)現(xiàn)GGO略有增大；3例患者在1年隨訪周期時發(fā)現(xiàn)GGO增大、密度增濃，其中2例見伴發(fā)新發(fā)GGO或小結(jié)節(jié)。術(shù)后隨訪中，1例女性患者行對側(cè)肺的肺癌根治術(shù)(病灶為4年前同期檢查發(fā)現(xiàn))，術(shù)后病理為IAC(貼壁生長為主型)；1例女性患者2年后發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤并手術(shù)切除，術(shù)后病理診斷膀胱低級別非浸潤性尿路上皮癌；1例女性患者1年后行雙側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)。所有患者未見肺內(nèi)復發(fā)或其他轉(zhuǎn)移征象，術(shù)后定期隨訪CEA均在正常范圍(<5 ng/mL)。

2 討論

確診后的肺癌患者5年生存率約為15.6%[1]，以GGO表現(xiàn)的早期肺腺癌患者的術(shù)后5年生存率高達100%[3]。早期肺腺癌常表現(xiàn)為GGO[4]，但以多發(fā)GGO表現(xiàn)的早期肺腺癌的病例目前臨床上鮮見報道。肖時滿等[5]收集的125例早期肺腺癌患者中有4例為多發(fā)GGO，術(shù)后病理提示2例為AIS，1例為MIA，另1例為AIS合并MIA。本研究收集的22例以多發(fā)GGO表現(xiàn)的肺腺癌占同期所有肺腺癌確診患者的1.4%，以女性多見，發(fā)病年齡較輕，60歲以下患者13例、60歲及以上患者9例，和文獻報道[6]相符。

Chung等[7]對24例多發(fā)肺結(jié)節(jié)患者進行EGFR、K-ras畸變分析表明，同期發(fā)生的多個肺結(jié)節(jié)可以有不同的EGFR或K-ras突變譜，屬同步發(fā)展的多灶性獨立的病變而非肺內(nèi)擴散，這對多灶性病變的肺腺癌分期和治療具有重要意義。Schneider等[8]對42例多發(fā)肺腺癌做全面的基因水平檢測，包括EGFR、ALK、K-ras及MET等，56%的病例各病灶間存在基因?qū)W上的異質(zhì)性。目前多數(shù)學者認為這種情況屬于同期多原發(fā)肺癌[6]。梅奧預測模型[1]指出，對多發(fā)結(jié)節(jié)患者需單獨評估每個結(jié)節(jié)。多發(fā)GGO的EGFR突變率高達42%～83%[9]，本研究中有10例進行EGFR基因檢測，突變率達40%(4/10)。7例患者Ki-67呈陽性，其中1例高Ki-67陽性表達患者術(shù)前伴有CEA的一過性增高。

本研究中除1例患者明確有呼吸道癥狀主訴外，其余患者的呼吸道癥狀及肺部體征均缺如。外周血中癌胚抗原水平有助于鑒別良惡性GGO，但本研究中除1例患者出現(xiàn)CEA一過性增高外，其余患者CEA均處于正常低限水平，考慮和選擇例數(shù)較少有關(guān)。

GGO內(nèi)實性組織成分所占比例與其惡性度呈正相關(guān)[10]，GGO在影像學、病理學，甚至基因突變等各角度都遵循直線式多階段的發(fā)展模式[2]。本研究22例患者中有18例可見MIA改變，14例同時有兩種及以上病理學表現(xiàn)，包括MIA合并AIS、AIS合并AAH、MIA合并AAH、MIA合并IAC等，是否遵循其獨特的發(fā)展模式，仍需進一步探索GGO的進展機制。

隨訪過程中GGO性質(zhì)的改變對惡性結(jié)節(jié)性質(zhì)有提示意義[11]。本研究中共7例(31.8%)患者在隨訪時出現(xiàn)GGO密度和/或大小的變化。以GGO表現(xiàn)的早期肺腺癌的生長呈惰性表現(xiàn)，體積倍增時間較長，建議隨訪時間一般至少為3年[1,11]，本研究中患者術(shù)前CT隨訪周期最長者達5年，該例患者初診時GGO結(jié)節(jié)直徑約1.8 cm，隨訪過程中未見GGO結(jié)節(jié)大小或密度的變化，術(shù)后送檢病理已發(fā)現(xiàn)其累及胸膜，提示初診時結(jié)節(jié)較大患者，如短期隨訪病灶未見縮小或消失，亦建議盡早手術(shù)處理。

本研究中有5例患者既往有腺癌病史，部位分布于直腸、肺、鼻腔及乳腺等，家族史中有3例的父親有惡性腫瘤病史，因缺如相應的分子基因水平檢測，各自間的具體關(guān)系未能明確。Hiramatsu等[12]認為肺癌既往史是影響GGO生長的獨立因素；也有研究認為[2]，>5年的肺外惡性腫瘤病史對肺GGO的良惡性判斷有獨立診斷價值。

GGO作為一種特征性影像學表現(xiàn)，缺乏特異性，多發(fā)GGO患者須建議定期隨訪，避免過度治療[1]。