劉占峰，宋少卿

(1.天津市河?xùn)|區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300012； 2.天津市河?xùn)|區(qū)常州道街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300250)

隨著我國人民生活水平的不斷提高，我國糖尿病的發(fā)病率和患病率也出現(xiàn)不斷遞增的趨勢(shì)。糖尿病是常見慢性疾病的一種，目前尚無根本有效的辦法根治，藥物治療是控制患者血糖和預(yù)防并發(fā)癥的重要手段。當(dāng)前，治療2型糖尿病(T2DM)的藥物臨床應(yīng)用證據(jù)最多為二甲雙胍(MET)，其在臨床應(yīng)用已有60多年的歷史。研究發(fā)現(xiàn)[1]二甲雙胍在生理上，直接或間接地作用于肝臟，降低葡萄糖的產(chǎn)生，作用于腸道，增加葡萄糖的利用，增加胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，從而改變腸道微生物群；在分子水平上，MET抑制肝臟線粒體呼吸，激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)，提高胰島素的敏感性，降低cAMP，從而降低葡萄糖生成酶的表達(dá)。可見二甲雙胍是一個(gè)多作用部位、多分子機(jī)制的藥物。其單獨(dú)用藥即具有療效確切、安全性相對(duì)高的特點(diǎn)，且價(jià)格低廉，在各國指南中都將MET作為治療T2DM的一線用藥以及聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)藥物。對(duì)于無禁忌證和無不耐受的患者，二甲雙胍是治療T2DM的首選和全程藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中[2]。

1 臨床應(yīng)用

1.1單獨(dú)給藥 國內(nèi)外多數(shù)指南均推薦，對(duì)于飲食或生活方式改善后血糖仍沒有達(dá)標(biāo)的T2DM患者，可首選MET治療。MET是治療T2DM的一線治療藥物和基礎(chǔ)用藥，臨床優(yōu)勢(shì)包括單獨(dú)用藥不容易引發(fā)低血糖、體重不會(huì)輕易增加且具有保護(hù)心血管的作用[3]。單獨(dú)給藥即能有效的降低患者的空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)，并能使患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)降低1%～2%。有充分的循證依據(jù)證明MET單獨(dú)給藥治療時(shí)，不同情況的患者均收獲了一定的有效性；且與其他降糖藥或安慰劑相比，MET具有明顯的降低HbA1c和減輕體重的作用[4]。羅權(quán)平[5]研究表明，MET結(jié)合健康的飲食習(xí)慣能更有效地降低血糖水平。T2DM患者在能夠耐受MET所致的不良反應(yīng)的情況下，適量增加每次的劑量，并適當(dāng)增加給藥次數(shù)更有利于降低和穩(wěn)定血糖水平，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[6]。MET起效最小劑量500 mg/d，最佳有效劑量2 000 mg/d，成人最大推薦劑量2 550 mg/d[2]。

1.2與其他口服降糖藥的聯(lián)合給藥 大多數(shù)的研究證據(jù)證實(shí)，選擇不同作用機(jī)制的降糖藥物比單藥治療可以更顯著地增加降糖治療效果，更快達(dá)到降低HbA1c的治療目標(biāo)[7]。

1.2.1與磺脲類聯(lián)合 磺脲類降糖藥聯(lián)合MET給藥治療T2DM時(shí)具有互補(bǔ)作用，相對(duì)于任一藥物單藥治療具有更佳的效果，如聯(lián)合給藥可減少用藥劑量從而減少對(duì)器官的損害，可進(jìn)一步降低HbA1c、全面地改善病生理缺陷以達(dá)到揚(yáng)長避短、全面控制血糖的效果。尤其是第三代磺脲類降糖藥格列美脲，其獨(dú)特的胰腺以外的降血糖作用，與MET聯(lián)用效果愈加顯著。吳宇東[8]采用隨機(jī)試驗(yàn)方法將收集符合要求的84例T2DM患者分為觀察組(聯(lián)合用藥組)和對(duì)照組(MET單藥組)，治療療程為4個(gè)月，結(jié)果治療后觀察組患者的HbA1c、PPG、FBG的下降成效明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組患者治療后的總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白(LDL-C)指標(biāo)亦均優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由于初發(fā)型T2DM的病程相對(duì)較短，且患者肌體仍有一定數(shù)量功能正常的胰島β細(xì)胞，兩種藥物的聯(lián)合使用不但能協(xié)同的降低血糖，還能使部分受損的β細(xì)胞恢復(fù)其正常功能。除此，部分患者兩藥聯(lián)用治療后如果血糖控制理想，還可減少或停用格列美脲，僅進(jìn)行MET單藥治療，這有利于患者在長期接受藥物治療下增加其依從性并且減少患者的治療費(fèi)用[9]。雖然有研究顯示，MET聯(lián)合格列齊特[10，11]相對(duì)于MET單藥治療同樣可以取得較好的治療效果，但也有研究顯示[12]，MET聯(lián)合格列齊特在短期內(nèi)治療效果明顯優(yōu)于MET單藥治療，但隨著給藥時(shí)間的延長，兩者之間的療效差異不明顯。

1.2.2與格列奈類聯(lián)合 格列奈類藥物為短效促胰島素分泌劑，顯著降低餐后血糖，與MET聯(lián)用具有協(xié)同降糖作用。張瑋[13]將136例T2DM患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)將患者分為試驗(yàn)組和參照組，每組68例。參照組在常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上給予MET進(jìn)行治療，而試驗(yàn)組則在常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上給予MET聯(lián)合瑞格列奈進(jìn)行治療。比較兩組治療后的血糖控制情況。結(jié)果治療后試驗(yàn)組的FBG、PPG以及HbA1c水平較參照組均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。蔣黎等[14]對(duì)86例繼發(fā)性失效T2DM患者，隨機(jī)分為MET組和瑞格列奈與MET聯(lián)合治療組，進(jìn)行連續(xù)3個(gè)月治療得到了相同的結(jié)果。那格列奈是氨基酸衍生物類的胰島素促泌劑。吳曼等[15]Meta分析結(jié)果顯示，那格列奈和MET聯(lián)用組患者FBG[MD = -0.87，95%CI(-1.64，-0.11)，P=0.03]、餐后2 h血糖(2 h PG)[MD=-0.66，95%CI(-1.20，-0.11)，P=0.02]、TG[MD= -0.11，95%CI(-0.13，-0.09)，P<0.000]均顯著低于那格列奈單用組，但聯(lián)用組患者的TC[MD=0.11，95%CI(0.09，0.13)，P<0.000]、LDL-C[MD= 0.10，95%CI(0.01，0.20)，P=0.04]、低血糖發(fā)生率[OR= 2.41，95%CI(1.66，3.52)，P<0.000]、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=2.51，95%CI(1.55，4.06)，P<0.000]均顯著高于那格列奈單用組，而兩組患者HbA1c[MD=0.01，95%CI(-0.35，0.38)，P=0.94]、HDL-C[MD=-0.00，95%CI(-0.01，0.01)，P=0.98]比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。衛(wèi)晉菲等[16]對(duì)瑞格列奈聯(lián)合MET與那格列奈聯(lián)合MET治療T2DM的文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析顯示，在降低患者HbA1c[MD=-0.61，95%CI(-0.64，-0.58)，P<0.000 01]方面，瑞格列奈聯(lián)合MET組優(yōu)于那格列奈聯(lián)合MET組；在降低FBG[MD=-0.46，95%CI(-0.97，0.05)，P=0.08]和2 hPG[MD=0.29，95%CI(-0.92，1.50)，P=0.64]方面、低血糖反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.25，95%CI(0.34，4.58)，P=0.74]和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.02，95%CI(0.31，3.32)，P=0.98]方面，兩組的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。格列奈類與MET同時(shí)服用具有機(jī)制互補(bǔ)作用，可促進(jìn)胰島素與受體結(jié)合，調(diào)節(jié)代謝紊亂狀況，降低血脂水平。且能協(xié)同降低葡萄糖對(duì)肌體產(chǎn)生的毒性，調(diào)控血糖水平，提升患者治療的成功率[17]。

1.2.3與噻唑烷二酮類聯(lián)合 噻唑烷二酮類降糖藥通過激活PPARγ受體，促進(jìn)胰島素增敏特異細(xì)胞的結(jié)合，避免胰島素β細(xì)胞受損，從而通過增加糖尿病患者胰島素敏感性來發(fā)揮降血糖作用。侯慧楠[18]對(duì)100例T2DM患者進(jìn)行了為期2個(gè)月的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥比MET單藥治療在HbA1c、PPG及FPG上均具優(yōu)勢(shì)，兩組間的以上指標(biāo)均有顯著的差異性(P<0.05)。盧紅艷[19]觀察了MET聯(lián)合羅格列酮治療T2DM的研究同樣取得了較好的臨床療效，其對(duì)88例T2DM患者隨機(jī)分為對(duì)照組(MET單藥治療組)和試驗(yàn)組(聯(lián)合用藥組)各44例，進(jìn)行了為期3個(gè)月的觀察，對(duì)比數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組各指標(biāo)下降的程度大于對(duì)照組，且結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。有研究[20]還表明，吡格列酮聯(lián)合MET可以明顯降低T2DM伴血脂紊亂患者的TG、TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平(P<0.05)，且能調(diào)節(jié)患者血清脂聯(lián)素(APN)和視黃醛結(jié)合蛋白-4(RBP-4)的水平，進(jìn)一步改善患者的胰島素抵抗。一項(xiàng)[21]最終為期57.3個(gè)月共納入3 028名患者的研究，比較了在MET基礎(chǔ)上加用磺脲類和吡格列酮后，患者心血管事件的發(fā)生情況，結(jié)果其發(fā)生心血管事件為聯(lián)用吡格列酮組患者105例(1.5每100人年)和聯(lián)用磺脲類藥物組108例(1.5每100人年)RR[0.96，95%CI(0.74，1.26)，P=0.79]，低血糖發(fā)生率吡格列酮組少于磺酰脲類組[148(10%)vs508(34%)，P<0.000 1)]。兩組均發(fā)生中等體重增加(平均小于2 kg)。治療組之間心力衰竭，膀胱癌和骨折的發(fā)生率無顯著差異。但隨后有文章對(duì)其結(jié)果提出了質(zhì)疑[22]。

1.2.4與α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合 α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制主要是通過抑制小腸黏膜刷狀緣的葡萄糖苷酶，使碳水化合物在小腸的吸收減慢，以達(dá)到降低餐后血糖的作用。楊建軍等[23]將200例初診T2DM患者，隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組(各100例)。對(duì)照組給予MET，觀察組在此基礎(chǔ)上給予阿卡波糖。用藥4周后，觀察組血糖降低程度均低于對(duì)照組(P<0.05)。姚志本[24]的研究也得到了相同的結(jié)果，MET單藥組與兩藥聯(lián)合組經(jīng)84 d治療后，聯(lián)合用藥降糖作用優(yōu)于單藥組，且能較大幅度的改善胰島素的敏感性，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PPG、FPG均P< 0.05)。Liu等[25]Meta分析結(jié)果顯示，阿卡波糖和MET聯(lián)合治療與MET單藥治療相比6個(gè)月、3個(gè)月、2個(gè)月和2周的總有效率均具有顯著性差異，RR分別為1.19[95%CI(1.07，1.33)，P=0.002]、1.22[95%CI(1.14，1.30)，P<0.01]、1.26[95%CI(1.14，1.38)，P<0.01]和1.44[95%CI(1.20，1.73)，P<0.01]；FBG除6個(gè)月組外，其余治療時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；2 h PG僅治療2周時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；HbA1c治療2個(gè)月后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)，但在治療3、6個(gè)月后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.65，P=0.25)。伏格列波糖與阿卡波糖降糖作用的不同之處在于，伏格列波糖幾乎不會(huì)抑制α-淀粉酶，因此，其胃腸道不良反應(yīng)相對(duì)于阿卡波糖也相應(yīng)的會(huì)有所減輕[26]。一項(xiàng)[27]觀察時(shí)間為12周的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將收集的78例新診斷的2型糖尿病患者分為觀察組和對(duì)照組，各39例，觀察組給予MET聯(lián)合伏格列波糖，對(duì)照組僅口服MET。治療后觀察組與對(duì)照組(HbA1c、PPG、FPG)相比降血糖作用更為顯著(P<0.05)。

1.2.5與DPP-4i聯(lián)合 DPP-4i是推薦治療T2DM患者的二線治療方案[28]，有望成為治療T2DM的一線用藥。DPP-4i可調(diào)整胰島細(xì)胞(包括α和β細(xì)胞)的功能，而MET可調(diào)節(jié)整個(gè)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，因此，這兩種藥物聯(lián)合亦屬于機(jī)制互補(bǔ)，在改善胰島素抵抗同時(shí)又改善了α細(xì)胞和β細(xì)胞的功能。不僅能降糖、調(diào)脂、改善超體質(zhì)量情況，還能夠降低心腦血管疾病如心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生率。從機(jī)制上進(jìn)行治療，符合現(xiàn)在治療的趨勢(shì)，故應(yīng)該在臨床選擇用藥的時(shí)候特別需要考慮。一項(xiàng)Meta分析[29]結(jié)果顯示利格列汀聯(lián)合MET在降低患者HbA1c和FPG水平方面，聯(lián)合用藥組明顯優(yōu)于單用MET組[SMD=-5.58，95%CI(-8.18，-2.97)，P<0.000 01；SMD=-2.65，95%CI(-4.50，-0.80)，P<0.000 01]；在降低PPG方面，聯(lián)合用藥組優(yōu)于單用MET組[SMD=-2.17，95%CI(-4.17，-0.16)，P=0.03]。兩藥聯(lián)合還可也改善患者體脂率(BF)、腰圍(WC)以及血壓水平[30]。阿格列汀臨床應(yīng)用也得到了相似的結(jié)果，無論單用或與MET合用均能較好的控制血糖，且沒有增加低血糖、心血管疾病和體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)[31]，還能改善患者的氧化應(yīng)激水平[32]。Dou等[33]對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的630名受試者隨機(jī)分為三組：①沙格列汀5 mg/d+MET組；②沙格列汀5 mg/d+安慰劑；③MET+安慰劑(MET以500 mg/d起始，在8周內(nèi)滴定至最高2 000 mg)。研究的主要終點(diǎn)是24周治療時(shí)HbA1c自基線的平均變化，次要終點(diǎn)包括24周治療FPG自基線的平均變化、24周治療達(dá)標(biāo)的受試者比例(HbA1c <7.0%或HbA1c ≤ 6.5%)以及24周口服糖耐量0～180 min PPG的曲線下面積(AUC)自基線的變化。結(jié)果沙格列汀聯(lián)合MET組24周后，相對(duì)沙格列汀和安慰劑治療組顯著降低(-3.0%vs-2.1%，P<0.001)；相對(duì)MET和安慰劑治療組也顯著降低(-3.0%vs-2.8%；P=0.034)。沙格列汀聯(lián)合MET組的FPG下降幅度達(dá)3.25 mmol/L，顯著高于沙格列汀單藥組(1.86 mmol/L，P<0.001)和MET單藥組(2.94 mmol/L，P=0.046)。PPG聯(lián)合治療組的平均降幅高達(dá)7.1 mmol/L，顯著優(yōu)于沙格列汀單藥組(4.1 mmol/L，P<0.001)和MET單藥組(6.0 mmol/L，P=0.002)。另外，聯(lián)合治療組餐后0～180 min血糖的曲線下面積(AUC)也顯著大于單藥組，而低血糖事件很少發(fā)生(<2%)。沙格列汀與MET聯(lián)合除能有效降低血糖外，還能明顯改善初發(fā)T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血脂及脂肪肝情況[34]。

1.2.6與SGLT-2抑制劑聯(lián)合 SGLT-2抑制劑全稱為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑是近幾年上市，用于治療糖尿病的一類新型的藥物，剛剛上市就被廣大專家看好。其具有獨(dú)特的降糖機(jī)制，對(duì)用MET控制不佳的患者合用達(dá)格列凈治療2年，HbA1c平均下降0.3%，腰圍減少5.0 cm，體重下降2.8 kg，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[35]。一項(xiàng)Meta分析[36]顯示，SGLT-2抑制劑聯(lián)合MET較單用MET組能更有效地改善HbA1c水平[WMD=-0.51%，95%CL(-0.61，-0.41)，P<0.000 01]、FBG水平[WMD=-1.21 mmol/L，95%CI(-1.46，-0.95)，P<0.000 01]，還可以減輕體重[WMD=-2.07 kg，95%CI(-2.40，-1.73)，P<0.000 01]，降低收縮壓水平[WMD=-2.89 mmHg，95%CI(-4.33，-1.45)，P<0.000 01]及舒張壓水平[WMD=-1.61 mmHg，95%CI(-2.55，-0.67)，P<0.000 8]。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[37]顯示，總體來說，聯(lián)用SGLT-2抑制劑與單用MET相比，對(duì)于降低患者HbA1c和減輕體重更為有效，但有的臨床觀察顯示其降低HbA1c的程度并不隨SGLT-2劑量的增加而增加，甚至有的出現(xiàn)降低趨勢(shì)無規(guī)律的現(xiàn)象。

2 安全性

MET的主要的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)(如嘔吐和腹瀉)，約占30%，一般此不良反應(yīng)經(jīng)減少用藥劑量可得到緩解，或隨著用藥時(shí)間的延長，患者的耐受性的增加，癥狀就會(huì)逐漸減輕或消失。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，有5%～10%的患者可能在小劑量使用MET時(shí)即出現(xiàn)上述不適，且程度嚴(yán)重，不能耐受，并有5%的患者因這些不適而中斷治療[38]。無論如何為了避免出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，MET需從小劑量開始用藥，之后再根據(jù)病情再逐漸調(diào)整用藥劑量。

MET所導(dǎo)致的乳酸性酸中毒(LA)十分罕見，但該不良反應(yīng)具有較高的致死性，故在臨床上需要特別關(guān)注。一項(xiàng)薈萃分析[39]收集了347項(xiàng)對(duì)比試驗(yàn)和隊(duì)列研究，對(duì)使用MET的70 490例患者和未使用MET的55 451例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，患者中均未發(fā)現(xiàn)致命的或非致死性的LA的病例，即MET在規(guī)定的用法用量下，相對(duì)于其他降糖藥不會(huì)增加LA的風(fēng)險(xiǎn)。且體內(nèi)MET的水平與LA致死率沒有相關(guān)性[40]。MET本身對(duì)肝、腎無毒性，但當(dāng)肝功能損傷時(shí)，尤其是肝硬化患者出現(xiàn)動(dòng)脈缺氧狀態(tài)時(shí)，容易產(chǎn)生LA情況的發(fā)生。而當(dāng)腎功能嚴(yán)重受損時(shí)，MET的排泄受阻，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，也會(huì)增加患者LA的風(fēng)險(xiǎn)。所以肝功能不全和嚴(yán)重腎功能不全的情況下用藥時(shí)一定要謹(jǐn)慎。

Elizabeth等[41]的研究表明，MET在發(fā)揮其降糖作用時(shí)會(huì)降低體內(nèi)維生素B12的水平，其機(jī)制可能與腸道菌群過度生長導(dǎo)致其抑制或滅活維生素B12的吸收有關(guān)[42]。但也有研究[43]結(jié)果顯示，雖然MET可導(dǎo)致血清維生素B12水平降低，但亦可改善細(xì)胞內(nèi)維生素B12代謝。罕見由MET引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血，如發(fā)生需要排除是否存在維生素B12的缺乏。建議長期應(yīng)用MET治療的患者可適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12，但不建議應(yīng)用MET的患者常規(guī)監(jiān)測(cè)維生素B12的水平。

3 小結(jié)

MET在經(jīng)歷了60多年的臨床應(yīng)用及近20多年的廣泛應(yīng)用后，其在控制T2DM中的作用已經(jīng)確立，而且，由于MET良好的風(fēng)險(xiǎn)/效益特征使其成為世界上處方最廣泛的藥物之一。MET不僅是超重或肥胖T2DM患者的首選用藥，對(duì)非超重的T2DM人群也適用。無論單藥還是聯(lián)合治療，MET均能全面降低FBG、PPG以及HbA1c，具有溫和、持久的降糖療效。MET多見不良反應(yīng)主要是消化道不良反應(yīng)，通過從小劑量開始用藥，一般會(huì)逐漸耐受，MET是降糖藥物中安全性相對(duì)最高的。在T2DM的治療中，盡管新藥層出不窮，但MET的地位仍無可取代。