郁霞青， 宋影春 綜述， 李 丹 審校

(同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200072)

DNA甲基化與去甲基化的平衡在個體的整個生長發(fā)育過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用，并且受到嚴密的調(diào)控。胸腺嘧啶DNA糖苷酶(thymine DNA glycosylase, TDG)是近幾年研究發(fā)現(xiàn)的一個調(diào)節(jié)DNA甲基化的酶，屬于尿嘧啶DNA糖苷酶(uracil-DNA glycosylase)超級家族，在調(diào)控DNA甲基化動態(tài)平衡中，特別是DNA主動去甲基化中，發(fā)揮了重要作用。本文對TDG調(diào)控DNA去甲基化的機制及其在生命發(fā)生發(fā)展與疾病發(fā)生中的作用進行綜述，為進一步了解TDG在生理和病理過程中的作用提供理論依據(jù)。

1 TDG在DNA甲基化修飾調(diào)節(jié)中發(fā)揮多方面的作用

1.1 DNA的甲基化修飾

DNA甲基化是最早被發(fā)現(xiàn)的DNA表觀遺傳修飾途徑之一[1]。在胚胎發(fā)育、配子發(fā)生和體細胞組織分化等過程中，建立和維持正確的DNA甲基化模式是必不可少的[2]。在本綜述中，對于DNA甲基化修飾特指胞嘧啶被修飾成5-甲基胞嘧啶(5-methylcyosine, 5mC)。

1.2 TDG介導(dǎo)的DNA去甲基化

TDG參與的DNA去甲基化修飾包含兩種類型: DNA被動去甲基化和DNA主動去甲基化。

1.2.1 TDG與DNA被動去甲基化 DNA的甲基化的發(fā)生和傳遞依賴DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methylation transferase, DNMT)驅(qū)動，如果DNMT的活性受到抑制，會阻礙新的甲基化修飾發(fā)生。TDG通過靶向錨定DNMT，抑制DNMT對DNA產(chǎn)生新的甲基化修飾[2-3]，已攜帶修飾基團的DNA被不斷地“稀釋”，總體的DNA的甲基化率則會隨著復(fù)制的進行而不斷減低，這被稱為TDG介導(dǎo)的DNA被動去甲基化。

1.2.2 TDG與DNA主動去甲基化 DNA被動去甲基化只能阻斷新的甲基化事件的發(fā)生，若是需要通過不依賴DNA復(fù)制的方式將已被修飾的DNA甲基化基團完全去除，則需要通過DNA主動去甲基化過程實現(xiàn)。TDG介導(dǎo)的DNA主動去甲基化的機制主要是對5mC氧化或脫氨基后產(chǎn)生的異常堿基進行堿基切除修復(fù)(base excision repair, BER)，最終達到將5mC: G修復(fù)成未經(jīng)修飾的C: G的目的[4]。將5mC進行氧化或脫氨基需要其他蛋白協(xié)助，包括DNA羥甲基化酶10-11轉(zhuǎn)位(ten-eleven translocation, TET)蛋白家族、活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)和載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽(apolipoprotein-B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide, APOBEC)蛋白家族、生長阻滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白45(growth arrest and DNA damage-inducible protein 45, Gadd45)、DNMT等。

TET蛋白家族是最主要的與TDG協(xié)同作用參與DNA主動去甲基化的蛋白，該蛋白家族中的TET1、TET2和TET3均可對5mC進行氧化，將其逐步變成5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine，5hmC)、5-醛基胞嘧啶(5-formylcytosine，5fC)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine，5caC)[5]。研究表明，TET1和TDG在物理上相互結(jié)合，能夠有效地進行DNA去甲基化修飾[6]。5hmC是DNA主動去甲基化的重要中間產(chǎn)物，在哺乳動物細胞中有廣泛累積[7]。5fC是5hmC的氧化產(chǎn)物，TDG對5fC顯示出較高的親和力[8]。5caC是5fC進一步的氧化產(chǎn)物，TDG通過不同的機制切除5fC和5caC，并恢復(fù)未修飾的G: C配對[9]。

另一種主動去甲基化的方式是5mC脫氨基后的切除修復(fù)。5mC可直接被AID/APOBEC脫氨基至胸腺嘧啶[10]，或者也可在被氧化成5hmC后被AID/APOBEC脫氨基至5-羥甲基尿嘧啶(5hmU)[11]，隨后TDG通過BER過程進行修復(fù)。有研究證明AID、Gadd45a、TDG互相結(jié)合成一個復(fù)合體共同發(fā)揮作用[4]。Gadd45a與Gadd45b均是Gadd45蛋白家族的成員，在胚胎干細胞中具有相似的表達水平。Gadd45a(或Gadd45b)可以通過促進TDG介導(dǎo)的DNA主動去甲基化修飾，消除5fC和5caC的積累[12]。此外，有研究顯示，從頭甲基化的過程也是一個可逆的過程，在缺失甲基供體S-腺苷基甲硫氨酸的情況下，DNMT3a和DNMT3b亦能將5mC脫氨基成胸腺嘧啶[13]，從而實現(xiàn)去甲基化。其中，DNMT3a的PWWP結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域能與TDG相互作用，對TDG的糖基化酶活性進行正向調(diào)節(jié)[3]。

1.3 TDG與DNA的穩(wěn)定性維持

甲基基團在胞嘧啶中的寫入和擦除為甲基化修飾建立調(diào)節(jié)機制提供了可能性，但是這種分子模式也有缺點。5mC可自發(fā)脫氨基而產(chǎn)生胸腺嘧啶，導(dǎo)致T: G錯配，若不能及時修復(fù)，則會在后續(xù)復(fù)制中導(dǎo)致該位點產(chǎn)生C→T的突變，降低基因組的穩(wěn)定性。另外，有學(xué)者綜述了AID帶來的體細胞自發(fā)突變與DNA修復(fù)之間的平衡關(guān)系，胞嘧啶可在AID的作用下脫氨基生成尿嘧啶，跨尿嘧啶的DNA復(fù)制可導(dǎo)致C→T或G→A的突變[14]，而由5mC羥基化生成的5hmC亦可造成這種跨尿嘧啶復(fù)制產(chǎn)生的突變。堿基錯配情況的存在使高保真的DNA的自身修復(fù)顯得尤為重要。尿嘧啶DNA糖苷酶家族是可對DNA中的錯配堿基對進行特異性識別修復(fù)的一組酶[15]。TDG作為該家族中的重要成員，可通過BER作用修復(fù)異常T: G堿基錯配[3-4]，亦可將5hmU切除修復(fù)為胞嘧啶[11，14]。TDG在消除這種由5mC自發(fā)脫氨帶來的基因組不穩(wěn)定問題上發(fā)揮了重要的作用。

此外研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DNA雙鏈中胸腺嘧啶與受損的腺嘌呤殘基配對時，TDG可對受損堿基對序列發(fā)動異常修復(fù)，切除位于受損鏈對側(cè)的正常鏈中的胸腺嘧啶，啟動異常堿基修復(fù)[16]。通過對人單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)數(shù)據(jù)庫的生物信息學(xué)分析，與全基因組突變譜相比，CpG島的自發(fā)突變譜顯示出對TpG→CpG與CpA→CpG突變的強烈突變偏向，TDG催化的BER被認為可能參與維持體內(nèi)啟動子CpG島中的CG含量，維持CpG島的完整性[16]。TDG維持啟動子區(qū)域CpG島的完整性這一功能，為甲基化修飾調(diào)控基因的表達提供了穩(wěn)定的序列背景。

2 TDG調(diào)控的DNA去甲基化修飾在胚胎發(fā)育、細胞分化及衰老中的意義

2.1 TDG與胚胎發(fā)育

哺乳動物的生殖細胞在大體上具有相似的甲基化模式——配子高甲基化、合子的甲基化修飾被大部分擦除后再重建——生殖細胞從配子形成到受精發(fā)育成胚胎的過程中會經(jīng)歷多次必須的去甲基化修飾[1，17]。人類原始生殖細胞的甲基化水平在妊娠后10～11周降至最低點，隨后進入重新甲基化過程[18]。去甲基化在胚胎發(fā)育過程中的普遍存在提示著其在生命發(fā)生中扮演了重要角色。

TDG作為DNA去甲基化的一個關(guān)鍵因子，對于胚胎發(fā)育是必不可少的。一項原位雜交實驗檢測到在小鼠早期胚胎中TDG高度表達于神經(jīng)系統(tǒng)、胸腺、肺、肝、腎和腸等組織；在晚期小鼠胚胎中TDG高度表達于胸腺、腦、鼻上皮、腸、皮膚、腎、牙齒和骨骼的增殖區(qū)域(在肺和肝中較早期胚胎下降)；出生后TDG在大多數(shù)組織中均表達下降(除了睪丸)[19]。在兩項TDG基因敲除小鼠的研究中，TDG缺失的純合子小鼠胚胎在發(fā)育早期(大約第11.5天)即死亡，且死亡的胚胎表現(xiàn)出內(nèi)出血及器官發(fā)育障礙等異常表型[2，4]。在TDG缺失的死亡胚胎中，胚胎發(fā)育和發(fā)生相關(guān)的基因在缺少TDG的情況下出現(xiàn)嚴重表達下調(diào)(如HOXD13、SFRP2、HOXA10、TWIST2、RARB[2]，以及RAR、RXR、p300[4]等)，可在這些基因的啟動子CpG島檢測出高甲基化狀態(tài)[2]。在胚胎發(fā)育過程中，TDG與常染色體緊密結(jié)合，保護調(diào)控發(fā)育基因的啟動子CpG島免受高甲基化修飾，阻止了胚源性疾病的發(fā)生。

2.2 TDG與細胞分化

哺乳動物細胞的DNA甲基化模式的擦除重建與細胞重編碼后多能性的建立與穩(wěn)定息息相關(guān)[20]。TDG通過介導(dǎo)DNA的主動去甲基化，使基因組發(fā)生重編碼，重新激活細胞多能性[20-22]。在Hu等[20]的研究中，TDG與TET協(xié)同介導(dǎo)DNA去甲基化過程，使得小鼠胚胎成纖維細胞(mouse embryo fibroblasts, MEFs)的基因重新編碼，失分化形成多能干細胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)。而TDG缺陷的MEFs會造成間充質(zhì)向上皮轉(zhuǎn)換的過程被阻斷，導(dǎo)致重編碼失敗。同時去甲基化過程所依賴的microRNA(miRNA)也會因此出現(xiàn)缺失(包括miRNA-200a、miRNA-200b、miRNA-200c、miRNA-141及miRNA-429)，這在某種程度上進一步阻礙了MEFs向iPSCs轉(zhuǎn)化的過程[20]。這證明了TDG在誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生多能性的過程中必不可少。

此外，TDG在參與體細胞的生長分化過程中發(fā)揮著重要作用。在一項研究中，體外細胞系實驗證實TDG可受miRNA-26a的靶向調(diào)節(jié)，抑制TDG的表達。隨后證實了TDG在小鼠出生后胰島的分化過程中表達下調(diào)，且伴隨miRNA-26a的上調(diào)。通過建立miRNA-26過表達的小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)miRNA-26a的過表達增加了體內(nèi)胰腺細胞的數(shù)量以及在體外培養(yǎng)時的內(nèi)分泌細胞與腺泡細胞的比例[21]。這說明了TDG可受miRNA的調(diào)控，對體內(nèi)的細胞的分化增殖產(chǎn)生影響。另有研究顯示，miR-29b與TDG存在靶向關(guān)系[23]，而miR-29b可以下調(diào)DNA去甲基化酶TET蛋白的表達，并顯著促進間充質(zhì)干細胞向成骨細胞的分化[24]，但是TDG在此過程中的作用有待深入研究。此外，TDG可能參與Gadd45b調(diào)控的神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育。研究顯示，Gadd45b缺失的小鼠在神經(jīng)祖細胞增殖、成年海馬體中新生神經(jīng)元的樹突生長中表現(xiàn)出特異性缺陷[22]?？梢奣DG介導(dǎo)的DNA去甲基化在建立組織特異性表達的細胞生長分化過程中具有重要作用。

2.3 TDG與衰老

過去的研究表明，人類基因組甲基化模式的變化與生命周期中隨著時間進行的老化有關(guān)，這種現(xiàn)象通常被定義為“表觀遺傳漂移”[25]。DNA去甲基化和超甲基化的共同發(fā)生構(gòu)成了哺乳動物衰老過程中DNA甲基化的變化模式[26]。衰老過程中出現(xiàn)廣泛的基因組中CpG甲基化修飾的減少。這種去甲基化事件往往發(fā)生在整個基因組的重復(fù)序列中，因此形成了在全基因組中普遍存在的局面[27]。而除了廣泛的全基因組低甲基化外，衰老還涉及顯著的DNA甲基化的增加，提示著在衰老情況下存在特定基因的表達沉默[26]。

近年來的研究表明，TDG在哺乳動物衰老狀況下表現(xiàn)出局部表達下降的趨勢。在歐洲的“MARK-AGE”項目中的一項研究中，衰老群體外周血單核細胞中的TDG、TET1、TET3表達降低，伴隨5hmC減少和5caC積累[28]。其中，TDG的下調(diào)或者TDG活性的損傷則是5caC積存的原因[29]。另有研究顯示，老年小鼠主動脈miRNA-29a的水平與TDG負相關(guān)[30]，miRNA-29a可以抑制TDG的表達[30-31]，這提示了衰老狀況下機體可能通過miRNA調(diào)節(jié)TDG的表達而影響甲基化模式。此外，在老化的卵母細胞中，所有DNA去甲基化的標志物發(fā)生動態(tài)調(diào)節(jié)。TDG在自然老化的卵母細胞中表達受到抑制，并伴隨TET3的增高。在加速老化的狀態(tài)下，TET3和TDG亦產(chǎn)生同樣的變化[32]。因此，TDG的表達降低，以及相關(guān)甲基化標志物的動態(tài)改變，這些都有可能導(dǎo)致機體在衰老狀態(tài)下的甲基化模式改變，并很有可能促進衰老狀態(tài)下疾病的發(fā)生。

3 TDG介導(dǎo)的DNA去甲基化與腫瘤發(fā)生

TDG與癌癥的發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系。在許多惡性腫瘤疾病或其疾病模型中可觀察到TDG的異常表達，包括食管癌[33]、結(jié)直腸癌[34-35]、胰腺癌[36]、多發(fā)性骨髓瘤[37]、非黑色素瘤皮膚癌[38]等。其中涉及到的TDG作用機制包括: 雜合錯義突變造成酶的功能失活[34-35，38]，TDG的表達抑制受到癌基因Ras的調(diào)控[36]，TDG自身高甲基化導(dǎo)致的基因沉默[37]等。

3.1 去甲基化通路失衡引發(fā)基因突變

TDG表達失調(diào)，在極大程度上會影響DNA去甲基化通路中各個酶之間的平衡作用，對基因組的穩(wěn)定性及基因表達調(diào)控產(chǎn)生負面影響。TDG的缺失或表達下調(diào)，會導(dǎo)致去甲基化中間產(chǎn)物的毒性累積、5mC自發(fā)脫氨后的突變損傷延續(xù)，造成體細胞的G: C→A: T突變，增加對外界損傷因素的敏感性；而TDG對同時存在的去甲基化中間產(chǎn)物和T: G錯配的修復(fù)效率差異，亦可能在TDG酶失調(diào)時造成修復(fù)遺漏，影響體細胞基因組的自我修復(fù)過程，從而導(dǎo)致腫瘤的形成。

3.1.1 去甲基化中間產(chǎn)物的毒性累積 TDG介導(dǎo)的DNA主動去甲基化涉及到多種蛋白，一旦參與其中的各種酶之間沒有保持高度協(xié)調(diào)，則會導(dǎo)致通路中的上下聯(lián)系無法達到一個相對平衡的狀態(tài)。在一項細胞實驗中，TDG的敲除會導(dǎo)致TET2參與的DNA主動去甲基化產(chǎn)生的中間產(chǎn)物(包含羥基化產(chǎn)物: 5hmC、5fC、5caC)的累積。這些中間產(chǎn)物的累積會誘導(dǎo)哺乳動物細胞基因組的突變，促使G: C→A: T的轉(zhuǎn)變[39]。因此，TDG的正常表達對于控制TET2的活性表達結(jié)果十分重要。在TDG缺少的情況下，去甲基化作用失衡造成的具有基因組毒性的中間產(chǎn)物的累積，將引起體細胞發(fā)生突變，降低基因組的穩(wěn)定性。

3.1.2 自發(fā)脫氨后的突變損傷 相比于胞嘧啶自發(fā)脫氨基產(chǎn)生尿嘧啶，5mC更容易自發(fā)脫氨基產(chǎn)生胸腺嘧啶，產(chǎn)生T: G錯配。并且，上文中提及到AID的脫氨基作用可使胞嘧啶脫氨基為尿嘧啶，5hmC亦可脫氨基為5hmU，通過跨尿嘧啶復(fù)制而引起突變的發(fā)生[14]。因而甲基化狀態(tài)下的DNA若是缺乏DNA修復(fù)酶的保護，十分容易發(fā)生內(nèi)源性突變，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定。因此甲基化狀態(tài)下的堿基錯配修復(fù)酶的缺失可能加劇基因組的不穩(wěn)定性。在1例存在TDG雜合錯義突變的直腸癌病例中，研究者發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞DNA中大量C: G→T: A的突變，而在腫瘤中突變基因的CpG位點大體上在正常結(jié)腸黏膜中被甲基化修飾[34]?？赏茰y這些位點的突變可能是由5mC脫氨基化為胸腺嘧啶引起的。TDG的雜合錯義突變造成TDG蛋白表達失調(diào)，以致G: T錯配堿基修復(fù)失敗，產(chǎn)生大量的C: G→T: A突變的累積與延續(xù)。該病例可為TDG錯義突變引起5mC自發(fā)突變的挽救失敗而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生提供體內(nèi)證據(jù)。

3.1.3 TDG的修復(fù)遺漏 TDG作為尿嘧啶DNA糖苷酶超級家族的成員之一，具備高效的堿基切除修復(fù)能力。但是當(dāng)存在多種影響基因組穩(wěn)定性的威脅時，其對不同修復(fù)對象的修復(fù)效率差異會使修復(fù)過程存在一定的局限性。有研究顯示，當(dāng)去甲基化中間產(chǎn)物5caC和T: G錯配分別存在時，TDG會以高于5caC的效率處理T: G錯配。但是，當(dāng)兩者同時存在于鄰近的相對位點時，TDG更傾向于修復(fù)5caC，兩種作用的前后發(fā)生可以避免DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand break, DSB)[6]。但與此同時也有潛在的隱患，5caC的優(yōu)先修復(fù)可能造成T: G錯配修復(fù)的遺漏，最終導(dǎo)致C: G→T: A突變的固定和延續(xù)。這種隱患在TDG功能失調(diào)的情況下會惡化，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定。

3.2 TDG失調(diào)導(dǎo)致腫瘤易感性增加

TDG參與的去甲基化通路失衡會增加基因突變的風(fēng)險。而基因突變會使細胞對各種損傷因素的敏感性增加，基因的不穩(wěn)定性可以誘發(fā)腫瘤形成。多項研究證明，TDG的基因表達水平下降或TDG蛋白活性下降可能會增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險。

3.2.1 TDG的表達沉默與腫瘤 TDG不僅參與去甲基化過程，其本身亦受到表觀遺傳修飾調(diào)控。有學(xué)者在多發(fā)性骨髓瘤細胞系中檢測到TDG的表達下調(diào)與其啟動子區(qū)域的高甲基化程度相關(guān)[37]。TDG表達水平與細胞在受到過氧化氫損傷時顯示出的修復(fù)活力具有顯著相關(guān)性；外源性的TDG表達可以在功能上補償受損的DNA修復(fù)活動。由此看來，高甲基化造成的TDG沉默可能增加細胞對外界損傷因素的敏感性，但是還需更多的研究證明高甲基化引起的TDG下調(diào)對腫瘤發(fā)生的影響。此外，有研究發(fā)現(xiàn)TDG在胰腺癌中表達下降[36]。并且該研究通過體外實驗證實癌基因Ras通過抑制轉(zhuǎn)錄激活因子生長蛋白抑制劑4(inhibitor of growth protein 4)與TDG的啟動子的相互作用，從而下調(diào)TDG的表達。綜上，不同機制導(dǎo)致的TDG的表達沉默可能增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險。

3.2.2 TDG的錯義突變與腫瘤 TDG的SNP與腫瘤易感性相關(guān)。有體外研究表明，表達TDG的G199S變異(SNP: rs4135113)的細胞中會發(fā)生無堿基位點的持續(xù)積累，從而引發(fā)DSB。這將降低基因組的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)細胞的轉(zhuǎn)化[40]。該研究證明了TDG的錯義突變增加了基因組對損傷因素的敏感性，進而發(fā)生更為嚴重的DSB結(jié)局，造成細胞命運向癌變的方向發(fā)展。

此外，臨床病例研究為TDG錯義突變與腫瘤易感性提供了更多證據(jù)。在一項基于人群的DNA修復(fù)基因變異的研究中發(fā)現(xiàn)，TDG的兩種SNP與非黑色素瘤皮膚癌患者再患其他惡性腫瘤的風(fēng)險之間具有顯著相關(guān)性: 一種是導(dǎo)致TDG的V367M變異的非同義編碼的SNP(rs2888805)，另一種是與rs2888805高度連鎖不平衡的SNP(rs4135150)[38]。其中，造成V367M變異的SNP(rs2888805)在一項94例家族性直腸癌的研究中存在10%以上的突變[35]。此外，在直腸癌中還發(fā)現(xiàn)了氨基酸的R66G變異、非同義編碼氨基酸D284Y變異等[34-35]。另外，盡管不是錯義突變，TDG的SNP(rs4135054)被報道與食管鱗狀上皮細胞癌顯著相關(guān)[33]。這些基于腫瘤病例的研究進一步說明了TDG錯義突變增加了基因組的不穩(wěn)定性及腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。

4 展 望

TDG通過參與被動與主動去甲基化過程，在建立和維持合理的基因組甲基化模式中發(fā)揮了重要作用。在整個生命發(fā)生發(fā)展的過程中，TDG在各個階段肩負不同的使命: 在胚胎發(fā)育過程中保護了發(fā)育相關(guān)基因的正常表達，避免了胚源性疾病的發(fā)生；調(diào)控基因組的重編碼、激活細胞的多能性，誘導(dǎo)胚胎成纖維細胞失分化為多能干細胞；參與機體在衰老狀況下的基因組甲基化模式調(diào)整，調(diào)控衰老過程中特定基因的表達與沉默。

此外，TDG的堿基切除修復(fù)作用維持著基因組的穩(wěn)定性，消除了外源性或內(nèi)源性因素對基因組的損傷，避免基因突變及DNA雙鏈斷裂。當(dāng)TDG表達下降或活性降低時，去甲基化途徑中產(chǎn)生的多種損傷因素會影響基因組的穩(wěn)定性: (1) 影響去甲基化通路中各個酶的協(xié)調(diào)運作，造成去甲基化中間產(chǎn)物的毒性累積；(2) 高甲基化位點中5mC的自發(fā)脫氨基引發(fā)DNA突變的累積和延續(xù)；(3) TDG對去甲基化中間產(chǎn)物的優(yōu)先修復(fù)造成鄰近的其他錯配修復(fù)遺漏。這些影響基因組穩(wěn)定性的因素可能與癌癥的發(fā)生具有密切聯(lián)系。

目前關(guān)于TDG與癌癥的研究資料為TDG功能失活而增加腫瘤易感性的風(fēng)險積累了證據(jù)，但是還未能總結(jié)出公認的TDG介導(dǎo)的去甲基化作用與癌癥之間的關(guān)聯(lián)機制。本綜述提出可能的關(guān)聯(lián)機制是: TDG參與的去甲基化通路失調(diào)所產(chǎn)生的上述3種損傷因素，將引起基因突變，降低基因組的穩(wěn)定性，從而增加了腫瘤生成的風(fēng)險。研究TDG介導(dǎo)的去甲基化與腫瘤生成之間的關(guān)聯(lián)機制，將有助于我們理解表觀遺傳分子在腫瘤中的相互作用關(guān)系，為優(yōu)化腫瘤的早期診斷指標、開發(fā)高效精準的表觀遺傳調(diào)控藥物、準確評估腫瘤的預(yù)后提供新的策略。