馬宏宇，成秉辰，尹燕杰

(哈爾濱市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，哈爾濱 150525)

尿嘧啶替加氟片是由替加氟與尿嘧啶以適當(dāng)?shù)呐浔冉M成的抗腫瘤藥物.替加氟在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鸬娇鼓[瘤作用，尿嘧啶可阻斷替加氟的降解作用，提高腫瘤組織中氟尿嘧啶及其活性代謝物的濃度.其現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(試行)WS-10001-(HD-1214)-2002[1]，標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有溶出度檢查項(xiàng)目.目前在所查找的文獻(xiàn)中，未見(jiàn)其溶出度研究的相關(guān)報(bào)道.本文參照《中國(guó)藥典》2010年版二部[2]溶出度測(cè)定法(附錄X C)，以水1000mL作為溶出介質(zhì)，分別采用藍(lán)法和漿法，對(duì)尿嘧啶替加氟片樣品進(jìn)行體外溶出度的研究.

1 儀器與試藥

Agilent 1100高效液相色譜儀，RZC-8B自動(dòng)溶出儀(天津大學(xué)).替加氟對(duì)照品(批號(hào)100468-200401)和尿嘧啶對(duì)照品(批號(hào)100469-200401)均由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，尿嘧啶替加氟片(哈市某藥廠提供，批號(hào)：10053901、10073901、10093901).甲醇為色譜純.

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 HPLC測(cè)定方法[3]

采用Waters bondapak C18色譜柱(300×3.9 mm，10 μm)，流動(dòng)相為甲醇-水(15∶85)，檢測(cè)波長(zhǎng)270 nm，流速1.0 mL/min，柱溫30 ℃，進(jìn)樣量10 μL.

2.2 溶出度方法的考察

通常情況下，溶出介質(zhì)首選水，因此，本實(shí)驗(yàn)選擇1 000 mL水作為溶出介質(zhì).采用溶出度測(cè)定方法第一法(藍(lán)法，轉(zhuǎn)數(shù)為100 r/min)與第二法(漿法,轉(zhuǎn)數(shù)為50 r/min)，對(duì)同一批樣品(批號(hào)：10073901)進(jìn)行溶出試驗(yàn)，分別于第5，10，20，30，45，60 min時(shí)取溶液10 mL，并及時(shí)向溶出杯中補(bǔ)充10 mL溶出介質(zhì)，溶液濾過(guò)，作為供試品溶液.另精密稱取尿嘧啶對(duì)照品和替加氟對(duì)照品適量，用水制成每1 mL中約含尿嘧啶112 μg和替加氟50 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液.照“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的溶出量，以平均溶出量-時(shí)間繪制溶出曲線，分別見(jiàn)圖1、2.

1-尿嘧啶 2-替加氟圖1 尿嘧啶替加氟片溶出曲線(藍(lán)法)

1-尿嘧啶 2-替加氟圖2 尿嘧啶替加氟片溶出曲線(漿法)

從溶出曲線可以看出，采用藍(lán)法，轉(zhuǎn)速100 r/min，兩組分的溶出過(guò)快，5 min時(shí)尿嘧啶平均溶出量超過(guò)60%，替加氟平均溶出量達(dá)到85%，10 min時(shí)尿嘧啶平均溶出量達(dá)到75%，替加氟平均溶出量超過(guò)90%.采用漿法，轉(zhuǎn)速50 r/min，則溶出量會(huì)隨時(shí)間增加呈逐漸上升趨勢(shì)，10 min時(shí)尿嘧啶平均溶出量為32%，替加氟平均溶出量為67%，20 min時(shí)尿嘧啶平均溶出量達(dá)到65%，替加氟平均溶出量超過(guò)90%.由此可見(jiàn),漿法對(duì)藥品質(zhì)量的區(qū)分度更大些.所以以下試驗(yàn)均采用漿法，轉(zhuǎn)速50 r/min.

2.3 均一性試驗(yàn)

取本品(批號(hào)：10073901)6片，依照“2.2”項(xiàng)下方法，分別于第5、10、20、30、45、60 min時(shí)取樣，計(jì)算溶出量，結(jié)果見(jiàn)圖3. 結(jié)果表明，10 min后，6片樣品的溶出量相近，均一性良好.

1-尿嘧啶 2-替加氟圖3 溶出度均一性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.4 重現(xiàn)性試驗(yàn)

取三批樣品(批號(hào)：10053901、10073901、10093901)，依照“2.2”項(xiàng)下方法，分別于第5、10、20、30、45、60 min時(shí)取樣，計(jì)算，結(jié)果見(jiàn)表1，各時(shí)間點(diǎn)二組分的溶出度重現(xiàn)性良好.

表1 各批樣品不同時(shí)間平均累積溶出度(標(biāo)示量%)

2.5 樣品的測(cè)定

根據(jù)本品三批樣品的溶出曲線，確定在45 min時(shí)取樣.依照“2.2”項(xiàng)下方法，測(cè)定三批樣品的溶出量，結(jié)果見(jiàn)表2.

表2 三批樣品溶出量(標(biāo)示量%)測(cè)定結(jié)果

3 結(jié) 語(yǔ)

一般認(rèn)為，難溶性(水中微溶或不溶)藥物，其口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)設(shè)定溶出度檢查項(xiàng).尿嘧啶微溶于水，替加氟在水中略溶，所以尿嘧啶替加氟片有必要增設(shè)溶出度檢查項(xiàng).

尿嘧啶溶解性較替加氟差些，因此，應(yīng)重點(diǎn)針對(duì)尿嘧啶的溶出情況，選擇溶出度方法、設(shè)定取樣時(shí)間和限度.但同時(shí)應(yīng)考慮溶出過(guò)快造成血藥濃度迅速升高而帶來(lái)的副作用.實(shí)驗(yàn)表明，45 min時(shí)，三批樣品中尿嘧啶的平均累計(jì)溶出量達(dá)到標(biāo)示量的90%，60 min時(shí)達(dá)到93%.因此，建議尿嘧啶替加氟片的溶出度測(cè)定采用溶出度測(cè)定法(漿法)，以水1 000 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min于45 min取樣測(cè)定，尿嘧啶和替加氟的溶出量均應(yīng)不低于標(biāo)示量的75%.

參考文獻(xiàn)：

[1] WS-10001-(HD-1214)-2002, 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(試行)[S].

[2] 中華人民共和國(guó)藥典 [M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2010.

[3] 趙 宇，金大偉，尹燕杰. 尿嘧啶替加氟片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2012, 25(4): 550-551.