陳瑩，郗光霞，馬羽琦，李娜，喬曉玲，賈楠

（山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山西 太原030032）

糖尿病心肌病變是以糖尿病引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能異常為特征的心血管并發(fā)癥。病理表現(xiàn)為心肌肥厚、心肌纖維化與心室壁僵硬度增加，從而引起心室順應(yīng)性下降、心臟舒縮功能不全，最終導(dǎo)致心力衰竭[1-2]。研究表明，血糖漂移與糖尿病心肌病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]，可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷[5]、心肌細胞凋亡。然而，血糖漂移如何引起心肌損傷的機制并未完全闡明。因此本文將重點闡述血糖漂移對糖尿病心肌損傷的可能機制。

1 血糖漂移概述

血糖漂移又稱血糖波動，是指血糖水平在谷值和峰值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。其不僅包括短期血糖波動，即日間血糖波動和日內(nèi)血糖波動，而且包括長期血糖波動，即糖化血紅蛋白變異性[6]。正常生理狀態(tài)下，血糖水平在餐前、餐后或非同日的同一時間并非恒定不變。由于機體存在一個復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而保證血糖在一個狹小的范圍內(nèi)波動，血糖漂移的幅度不大并且相對平緩。正常人日內(nèi)血糖漂移幅度2～3mmol/L，頻率5次/d，日間血糖漂移幅度為0.8 mmol/L。而糖尿病患者由于糖調(diào)節(jié)機制受損，血糖漂移幅度增大，除整體血糖水平升高外，還表現(xiàn)為日內(nèi)及日間的血糖漂移幅度增大，主要原因包括胰島β細胞功能減弱或衰退、飲食、運動及藥物等[7]。

2 糖尿病心肌損傷的發(fā)病機制

研究顯示，心肌糖脂代謝紊亂、心肌微血管病變、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等都參與糖尿病心肌損傷的發(fā)生、發(fā)展過程[8]。高血糖可使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporter，GLUT）1 mRNA及其蛋白表達上調(diào)，心肌細胞GLUT及其受體異常，阻礙心肌供能[9]。因葡萄糖利用障礙，心肌能量的產(chǎn)生幾乎完全依賴于游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）的氧化，F(xiàn)FA水平升高，加重心肌供氧，產(chǎn)生的脂質(zhì)及脂質(zhì)中間代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺、二酰甘油及解偶聯(lián)蛋白3等，可引起線粒體和過氧化物酶體中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基產(chǎn)生增加，這些物質(zhì)的蓄積又可激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌纖維化、心肌細胞壞死和心肌功能障礙[10-11]。同時高血糖可介導(dǎo)蛋白激酶C的激活，導(dǎo)致下游基因表達的改變，刺激心肌細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β、結(jié)締組織生長因子和纖溶酶原抑制劑-1，使心肌纖維化。通過活化絲裂原活化蛋白激酶信號通路使心肌肥厚，活化核轉(zhuǎn)錄因子-кB（nuclear transcription factor-кB，NF-кB）途徑產(chǎn)生腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），誘導(dǎo)心肌炎癥反應(yīng)，激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶引起氧化應(yīng)激[12]，導(dǎo)致心肌細胞凋亡[13]。糖尿病心肌病變常伴隨著心肌的肥厚、心肌間質(zhì)纖維化及內(nèi)皮細胞功能紊亂，心肌細胞功能紊亂將導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。多項研究證實，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病心肌病變的發(fā)展中起著重要的作用[14-15]。而高糖血癥、脂代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等又可造成血管內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致微血管舒縮異常、血管壁通透性增加及基底膜增厚，最終發(fā)展為糖尿病心肌病變[16]。

3 血糖漂移致糖尿病心肌損傷的機制

3.1 血糖漂移致心肌糖脂代謝紊亂

慢性高血糖時，細胞內(nèi)胰島素信號通路受損致GLUTs轉(zhuǎn)運障礙。研究顯示，晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）可引起胰島素抵抗，導(dǎo)致心肌細胞GLUTs表達降低[17]。且血糖漂移可加重糖尿病大鼠體內(nèi)AGEs蓄積[18]，引起心肌細胞對葡萄糖攝取或利用障礙，心肌細胞能量供應(yīng)不足。且心肌在胰島素相對或絕對缺乏的條件下對葡萄糖的攝取、利用受損，心肌能量的來源幾乎依賴于脂肪酸氧化，且過量的游離脂肪酸通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體-α（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α）來抑制葡萄糖氧化，激活的PPAR-α增加丙酮酸脫氫酶激酶-4的表達，介導(dǎo)線粒體脂肪酸攝取增加、葡萄糖氧化減少，引起心肌中游離脂肪酸增加、甘油三酯積聚、PPAR-α調(diào)節(jié)亞基、肌球蛋白重鏈β蛋白轉(zhuǎn)錄水平增加及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4轉(zhuǎn)錄下調(diào)，導(dǎo)致心肌耗氧量增加，心室收縮功能障礙[19]。田馮偉[20]觀察到，隨著血糖漂移幅度的增加，2型糖尿病患者血脂譜發(fā)生變化，脂蛋白脂酶活性降低，游離脂肪酸增加，低密度脂蛋白增加。表明血糖漂移可加重糖尿病心肌細胞脂代謝紊亂，導(dǎo)致心肌中脂質(zhì)異位沉積增加。

3.2 血糖漂移致氧化應(yīng)激

MONNIER等[21]研究證實，波動性高糖時血、尿中8-異前列腺素F2α、8-羥基脫氧鳥苷水平增加，血糖漂移與氧化應(yīng)激的觸發(fā)有很強的相關(guān)性。NADPH氧化酶是心肌細胞中ROS的主要來源，研究顯示，在波動性高血糖情況下，NADPH氧化酶2和NADPH氧化酶4亞基表達及活性上調(diào)更明顯，且伴有心肌肥大和纖維化，應(yīng)用NADPH氧化酶抑制劑可降低心肌細胞中NADPH氧化酶活性改善心肌纖維化[22-23]。血糖波動可通過不同代謝途徑產(chǎn)生過量ROS，使對氧化應(yīng)激敏感的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、NF-кB和P38絲裂原活化蛋白激酶等多種細胞因子激活，通過啟動和調(diào)節(jié)一些炎癥因子，如化學(xué)趨化因子、金屬蛋白酶及黏附分子等的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致血管收縮、白細胞黏附、血小板激活、血栓形成及血管炎癥，從而引起心肌細胞凋亡。ZHANG等[24]報告間歇或連續(xù)地用50%葡萄糖溶液灌注Wistar大鼠48 h，急性血糖波動組丙二醛、B淋巴細胞瘤基因-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bcl-2-Associated X protein，Bax）水平升高，谷胱甘肽過氧化物酶、B淋巴細胞瘤基因-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白減少，激活了NF-кB通路，導(dǎo)致心肌細胞凋亡增加，抗氧化能力下降。因此血糖漂移加重心肌氧化應(yīng)激，最終將導(dǎo)致心肌細胞凋亡。

3.3 血糖漂移致炎癥反應(yīng)

促炎癥細胞因子和趨化因子誘導(dǎo)的慢性炎癥過程是糖尿病心肌損傷的重要機制之一。血糖漂移可增加心肌細胞內(nèi)白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、TNF-α、細胞黏附分子-1（interecllular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達，從而損傷心肌。LIU等[25]研究表明，波動性高血糖組人冠狀動脈內(nèi)皮細胞表達的IL-6、TNF-α、ICAM-1較恒定性高血糖組高。而ICAM-1、IL-6、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）及TNF-ɑ等可通過各自的受體激活NF-κB，活化的NF-κB可誘導(dǎo)更多的細胞因子轉(zhuǎn)錄，進一步促進炎癥反應(yīng)，同時促進凋亡蛋白Bax的表達、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，最終導(dǎo)致心肌細胞凋亡增加，心臟舒縮功能失調(diào)[26]。國內(nèi)學(xué)者收集60例非糖尿病危重患者，分析平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）與血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-ɑ、IL-6的水平變化，觀察到MAGE與上述炎癥因子水平及病重程度密切相關(guān)[27]。HOFFMAN等[28]觀察到青少年1型糖尿病患者血清CRP隨著血糖標(biāo)準(zhǔn)差的增加而升高。因此，反復(fù)異常的血糖漂移產(chǎn)生更高水平的循環(huán)炎癥因子，介導(dǎo)心肌細胞凋亡。

3.4 血糖漂移致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

波動性高血糖可加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），且ERS貫穿于糖尿病心肌病變發(fā)生、發(fā)展的整個過程，可誘導(dǎo)心肌細胞凋亡、心肌纖維化和心臟重塑[29-30]。國內(nèi)學(xué)者郭立新等[31]觀察到，體外培養(yǎng)48 h的人臍靜脈內(nèi)皮細胞在波動性高糖組（5.5和30.0 mmol/L葡萄糖培養(yǎng)，每12 h交替1次）的細胞凋亡率高于恒定性高糖組（30 mmol/L葡萄糖培養(yǎng)），且葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）是一種分子伴侶，被看作是發(fā)生ERS的標(biāo)志蛋白）的表達低于恒定高糖組，證實波動性高糖加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡[32]。BACHAR等[33]研究顯示，當(dāng)ERS持續(xù)存在時，GRP78會導(dǎo)致胰島細胞凋亡增加，同時上調(diào)C/EBP同源蛋白（C/EBP homolo gous protein，CHOP）的表達。何泉等[34]收集78例2型糖尿病合并急性冠狀動脈綜合征的患者，采用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)評估患者的血糖波動幅度，結(jié)果顯示急性期血糖變異性可使血管緊張素-2和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白表達增加，加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致心臟收縮功能受損。

3.5 血糖漂移致心肌微血管病變

糖尿病心肌微血管病變表現(xiàn)為毛細血管密度降低、毛細血管基底膜增厚及微血管周圍纖維化明顯。內(nèi)皮細胞腫脹和內(nèi)膜纖維增生，血管腔變窄，冠脈血流儲備下降，內(nèi)皮細胞依賴的血管舒張作用減弱，使心肌發(fā)生廣泛而持久的慢性缺血、缺氧，造成心肌退行性變和廣泛的小灶性壞死。研究顯示，血糖漂移減少血管生成反應(yīng)與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，與缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）表達的減少相關(guān)[35]。HIF-1α是低氧條件下產(chǎn)生的，可調(diào)控下游各種促血管生成因子如VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1），過表達HIF-1α可改善糖尿病心肌微循環(huán)，減輕心肌細胞損傷[36]。也有研究表明，血糖漂移可通過激活PKC和NF-кB途徑損傷內(nèi)皮細胞，改變內(nèi)皮細胞上黏附糖蛋白的表達，促進單核細胞和白細胞的附著，導(dǎo)致心肌和心室肥大，損傷側(cè)支循環(huán)形成[37]。

4 小結(jié)

綜上所述，糖尿病心肌病變發(fā)病機制復(fù)雜，是多種因素和機制共同作用的結(jié)果。隨著對糖尿病心肌病變機制的深入研究，近年來血糖漂移備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，異常的血糖漂移與糖尿病心肌病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。血糖漂移可引起心肌糖脂代謝紊亂、激活氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加重心肌微血管病變，導(dǎo)致心肌內(nèi)線粒體腫脹、心肌纖維化，引起心臟收縮、舒張功能不全，最終導(dǎo)致心力衰竭。因此，減少血糖波動，精細降糖，對延緩或阻止糖尿病心肌損傷有重要的意義。