時(shí)越，顧康生

（1.六安市中醫(yī)院，安徽 六安 237006；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，安徽 合肥 230001）

胃癌是臨床比較常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率占惡性腫瘤第3位[1]。由于大部分胃癌患者早期無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀，一旦確診多屬于中晚期，失去手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，導(dǎo)致手術(shù)切除率降低，且容易出現(xiàn)術(shù)后肝轉(zhuǎn)移[2-3]。針對(duì)局限性胃癌肝轉(zhuǎn)移，臨床可采用奧沙利鉑灌注聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），但其療效有限[4]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種抗腫瘤血管靶向藥物，其抗腫瘤作用較強(qiáng)[5]。本文探討血管內(nèi)皮抑制素治療胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的療效，本研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月—2016年6月六安市中醫(yī)院收治的68例胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，分為對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組，每組34例。對(duì)照組中男性19例，女性15例；年齡39～73歲，平均（58.64±3.71）歲；20例中、低分化腺癌，7例高分化腺癌，2例腺鱗癌，3例印戒細(xì)胞癌，2例黏液腺癌。實(shí)驗(yàn)組中男性20例，女性14例；年齡41～74歲，平均（58.12±3.57）歲；19例中、低分化腺癌，8例高分化腺癌，1例腺鱗癌，4例印戒細(xì)胞癌，2例黏液腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI、CT或肝臟穿刺活檢病理證實(shí)為胃癌肝臟轉(zhuǎn)移；②年齡18～75歲；③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；④卡氏評(píng)分＞70分；⑤治療前腎功能、血常規(guī)及心電圖檢查正常；⑥肝功能Child-Pugh分級(jí)＜C級(jí)；⑦門靜脈主干未被癌栓栓塞且側(cè)支血管形成較少；⑧腫瘤占全肝比例＜70%；⑨患者及家屬對(duì)本研究充分知情，并自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差，不配合本次研究；②妊娠及哺乳期婦女；③存在腹膜癌性病變或彌漫性肝侵犯；④對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；⑤合并其他腫瘤；⑥患有嚴(yán)重傳染性疾病；⑦合并HIV感染或其他自身免疫缺陷等疾?。虎嗄[瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移、惡液質(zhì)及多器官功能衰竭；⑨少血供型胃癌肝臟轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)通過(guò)。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

給予對(duì)照組患者奧沙利鉑（南京臣功制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123183）灌注聯(lián)合TACE治療，具體措施如下：應(yīng)用Seldinger技術(shù)對(duì)右股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，置入5 F肝導(dǎo)管分別實(shí)施腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈造影，確定病灶大小、位置及血供情況。將3 F微導(dǎo)管交換置入至供血?jiǎng)用}，對(duì)各支動(dòng)脈進(jìn)行超選，注入10 ml碘化油（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603）及20 mg吡柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045982）混合乳劑（可根據(jù)病灶大小及血供情況調(diào)整劑量）進(jìn)行栓塞治療。將導(dǎo)管置于肝左右動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈主干內(nèi)，給予100 mg/m2奧沙利鉑經(jīng)注藥泵連接導(dǎo)管灌注治療，持續(xù)灌注2 h。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上再聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）治療，用藥劑量為15 mg，經(jīng)注藥泵連接導(dǎo)管灌注給藥，泵入時(shí)間8～10 h，第1～14天連續(xù)給藥。兩組患者治療4周/次，連續(xù)4次。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者臨床療效、1年生存率、疾病控制率、無(wú)疾病進(jìn)展生存率、總生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率及治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的變化情況。①參考實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中完全緩解：病灶治療后完全消失（時(shí)間＞1個(gè)月）；部分緩解：病灶最大徑及其最大垂直徑乘積減少＞50%（時(shí)間＞1個(gè)月）；穩(wěn)定：病灶最大徑及其最大垂直徑乘積減少＜50%或增大＜25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展：病灶最大徑及其最大垂直徑乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%[6]。②隨訪1.5年，統(tǒng)計(jì)兩組患者1年生存率、疾病控制率、無(wú)疾病進(jìn)展生存率及總生存率，其中疾病控制率為完全緩解率、部分緩解率及穩(wěn)定率之和；無(wú)疾病進(jìn)展生存率為首次化療至未被明確證實(shí)疾病進(jìn)展或任何原因死亡的比率；總生存率為首次化療至未出現(xiàn)任何原因死亡的比率。③不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高及發(fā)熱。④采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定VEGF水平，試劑盒由上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組患者完全緩解10例、部分緩解17例、穩(wěn)定5例、進(jìn)展2例，治療總有效率為79.41%（27/34），對(duì)照組患者完全緩解8例、部分緩解10例、穩(wěn)定11例、進(jìn)展5例，治療總有效率為52.94%（18/34），兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.322，P=0.021），實(shí)驗(yàn)組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 兩組患者1年生存率、疾病控制率、無(wú)疾病進(jìn)展生存率及總生存率比較

兩組患者1年生存率、疾病控制率、無(wú)疾病進(jìn)展生存率及總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.078，P=0.779），對(duì)照組高于實(shí)驗(yàn)組。見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者VEGF水平比較

對(duì)照組治療前后VEGF質(zhì)量濃度分別為（333.45±87.65）和（289.74±75.64）pg/ml，實(shí)驗(yàn)組分別為（327.69±89.74）和（212.75±70.45）pg/ml。兩組患者治療前VEGF質(zhì)量濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.024，P=0.297），兩組VEGF質(zhì)量濃度具有可比性。兩組患者治療后VEGF質(zhì)量濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.638，P=0.000），實(shí)驗(yàn)組VEGF質(zhì)量濃度下降程度大于對(duì)照組。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組治療前后的VEGF質(zhì)量濃度組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.574和14.524，均P=0.000）。

表1 兩組患者1年生存率、疾病控制率、無(wú)疾病進(jìn)展生存率及總生存率比較 [n =34，例（%）]

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n =34，例（%）]

3 討論

有研究表明，實(shí)施手術(shù)切除的胃癌患者可在術(shù)后3～30個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)移，其中以肝轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，增加了治療難度[7-8]。胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移機(jī)制較為復(fù)雜，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移及生長(zhǎng)有賴于新生血管，病灶微血管越豐富，腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率越大[9]。

近年來(lái)，重組人血管內(nèi)皮抑制素、奧沙利鉑灌注聯(lián)合TACE被逐步應(yīng)用于胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床治療中，療效確切[10]。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療總有效率、1年生存率、疾病控制率、無(wú)疾病進(jìn)展生存率及總生存率較對(duì)照組高；實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明對(duì)胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素、奧沙利鉑灌注聯(lián)合TACE治療，可有效提高臨床療效，改善患者生存率。分析原因?yàn)槟[瘤新生血管的形成在腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著巨大作用，一方面為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)成分，另一方面促進(jìn)原位腫瘤的血行轉(zhuǎn)移。由此可見(jiàn)，抑制腫瘤新生血管形成是抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的重要手段。胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的血供90%～95%為肝動(dòng)脈，通過(guò)介入治療將化療藥物直接經(jīng)靶動(dòng)脈灌注至病灶局部，或栓塞其供血血管，從而使腫瘤因缺血而壞死。但由于大部分肝轉(zhuǎn)移瘤血供不豐富，僅依靠栓塞效果不理想，因此栓塞的同時(shí)如何提高療效是目前臨床研究的重點(diǎn)[11]。奧沙利鉑屬于第3代鉑類抗癌藥物，與卡鉑、順鉑相比，其消化道反應(yīng)及骨髓抑制較輕。通過(guò)動(dòng)脈留管可提高化療藥物在腫瘤周圍的濃度，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力，同時(shí)可精確栓塞腫瘤血管，對(duì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)的獲取途徑進(jìn)行阻斷[12]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種血管生成抑制類藥物，可有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，阻止腫瘤新生血管的產(chǎn)生，切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給，從而對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制[13]。本研究將動(dòng)脈灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合奧沙利鉑灌注改為長(zhǎng)時(shí)間動(dòng)脈泵控灌注化療，從而延長(zhǎng)化療藥物作用時(shí)間，進(jìn)一步提高治療效果。此外，經(jīng)肝動(dòng)脈化療時(shí)，病灶周圍化療藥物濃度略高于傳統(tǒng)的靜脈化療，進(jìn)一步提高化療藥物對(duì)腫瘤的殺傷力[14]。臨床發(fā)現(xiàn)，VEGF是一種促進(jìn)腫瘤新生血管形成的主要因子，與胃癌轉(zhuǎn)移、預(yù)后及惡性程度密切相關(guān)。ENOMOTO等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清VEGF主要來(lái)源于腫瘤細(xì)胞分泌與表達(dá)，其水平與胃癌組織中血管增生、預(yù)后及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。本研究中，與治療前比較，兩組血清VEGF水平在治療后均有所下降，且實(shí)驗(yàn)組下降幅度更大。表明采用重組人血管內(nèi)皮抑制素+奧沙利鉑灌注聯(lián)合TACE治療胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制可能與抑制患者血清VEGF水平有關(guān)。

綜上所述，血管內(nèi)皮抑素治療胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的效果值得肯定，患者生存率得到進(jìn)一步提升且血清VEGF水平下降，用藥過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率低，可在今后的臨床治療中推廣使用。