白英楠 張亞琦 李智行 鄧 欣 潘文志 周達(dá)新 葛均波

2010年P(guān)ARTNER研究［1］顯示在不可接受手術(shù)的主動(dòng)脈瓣重度狹窄患者中，相比于藥物治療，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）可降低53%的死亡率。因此，TAVR所涉及的技術(shù)、瓣膜等近年來迅速發(fā)展。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EACTS） 針對心臟瓣膜病的管理指南和2014年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）發(fā)布的對心臟瓣膜病患者的管理指南均將TAVR作為有外科換瓣手術(shù)禁忌、STS 評分、EuroSCOREⅡ 評分或 logistic EuroSCOREⅠ評分高危人群的主要介入治療手段［2-3］。

二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄作為常見的先天畸形，在主動(dòng)脈瓣狹窄患者中占有很大比例［4］。由于二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的特殊性，如瓣膜不規(guī)則增厚、瓣葉不對稱鈣化等，更易發(fā)生主動(dòng)脈增寬，從而導(dǎo)致TAVR術(shù)后易發(fā)生瓣周漏等并發(fā)癥，造成死亡率較高，因而在很長時(shí)間內(nèi)二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄被認(rèn)為是TAVR的相對禁忌證。在西方國家進(jìn)行的TAVR臨床試驗(yàn)中，多將二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄列為排除標(biāo)準(zhǔn)［5-6］。在中國因主動(dòng)脈瓣重度狹窄接受TAVR的二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者所占比率為40%～50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方國家的1.6%～9.3%［7］。因此，深入研究二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄TAVR術(shù)后恢復(fù)情況、并發(fā)癥等在中國十分必要。中國已有單中心研究統(tǒng)計(jì)二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄TAVR術(shù)中、術(shù)后短期結(jié)局［8］，但仍缺少對于心功能恢復(fù)、心肌損傷等臨床預(yù)后指標(biāo)在二葉式和三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)前、術(shù)后的比較。本研究旨在通過對TAVR術(shù)后患者的心肌損傷指標(biāo)、心功能指標(biāo)、解剖學(xué)指標(biāo)和臨床并發(fā)癥等進(jìn)行研究，提供中國人群TAVR相關(guān)數(shù)據(jù)，為拓寬TAVR適應(yīng)證提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2010年10月至2017年10月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院有常規(guī)外科換瓣手術(shù)禁忌、STS評分、EuroSCOREⅡ評分或 logistic EuroSCOREⅠ評分高危而行TAVR的主動(dòng)脈瓣重度狹窄患者共92例。本研究符合赫爾辛基宣言中的原則。本研究已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 分組

主動(dòng)脈瓣重度狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2017年ESC/EACTS 針對心臟瓣膜病的管理指南［2］和2014年AHA/ ACC發(fā)布的對心臟瓣膜病患者的管理指南［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)，即主動(dòng)脈瓣最大血流速度＞4.0 m/s，平均跨瓣壓差≥40 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），一般情況下主動(dòng)脈瓣瓣口面積≤1.0 cm2。根據(jù)術(shù)前超聲心動(dòng)圖和多排CT圖像結(jié)果，將92例患者分為三葉式主動(dòng)脈瓣組（49例，53.3%）和二葉式主動(dòng)脈瓣組（43例，46.7%）。

1.3 術(shù)后觀察和隨訪

測量患者術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、出院時(shí)血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。于術(shù)前、術(shù)后1周內(nèi)、術(shù)后1年行超聲心動(dòng)圖檢查，測定左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）、主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差及瓣口面積等，超聲心動(dòng)圖檢查由專人負(fù)責(zé)。統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后住院時(shí)間以及住冠心病重癥監(jiān)護(hù)室（CCU）時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件IBM SPSS Statistics 25.0進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料情況比較（表1）

兩組患者CK-MB術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、出院，cTnT術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h，NT-proBNP術(shù)后24 h、術(shù)后48 h，LVEF術(shù)前、術(shù)后1年，主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差術(shù)前、術(shù)后、術(shù)后1年，瓣口面積術(shù)后、術(shù)后1年，住院時(shí)間，住CCU時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。二葉式主動(dòng)脈瓣組患者出院cTnT［（0.225±0.209）μg/L比（0.129±0.097）μg/L，P=0.010］、術(shù)前NT-proBNP［（5356±6235）μg/L比（2687±3043）μg/L，P=0.015］、出院NT-proBNP［（3172±4310）pg/ml比（1593±1313）pg/ml，P=0.034］顯著大于三葉式主動(dòng)脈瓣組；而術(shù)后LVEF［（56.43±12.67）%比（61.21±7.39）%，P=0.047］、術(shù)前瓣口面積［（0.62±0.15）cm2比（0.72±0.19）cm2，P=0.006］顯著小于三葉式主動(dòng)脈瓣組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者組內(nèi)相關(guān)指標(biāo)情況分析

兩組患者CK-MB水平在術(shù)后24 h顯著均高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（二葉式主動(dòng)脈瓣組P＜0.001，三葉式主動(dòng)脈瓣組P=0.006）；術(shù)后48 h顯著下降，但與術(shù)前相比差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（二葉式主動(dòng)脈瓣組P=0.014；三葉式主動(dòng)脈瓣組P=0.009）；出院時(shí)CK-MB基本恢復(fù)術(shù)前水平，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（二葉式主動(dòng)脈瓣組P=0.991；三葉式主動(dòng)脈瓣組P=0.080）。兩組患者cTnT水平在術(shù)后24 h、48 h顯著高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（二葉式主動(dòng)脈瓣組均P＜0.001，三葉式主動(dòng)脈瓣組均P＜0.001）；出院時(shí)仍未完全恢復(fù)至基線水平（二葉式主動(dòng)脈瓣組P＜0.001，三葉式主動(dòng)脈瓣組P＜0.05，圖1）。

表1 兩組患者臨床資料比較

二葉式主動(dòng)脈瓣組患者NT-proBNP水平在術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、出院時(shí)呈趨勢下降（與術(shù)前相比，分別為P24h=0.228、P48h=0.045、P出院=0.007）；而三葉式主動(dòng)脈瓣組患者NT-proBNP水平僅在出院時(shí)與術(shù)前相比下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（與術(shù)前相比，分別為P24h=0.567、P48h=0.840、P出院=0.002，圖2）。

兩組患者主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差在術(shù)后顯著下降，術(shù)后1年隨訪時(shí)壓差保持（與術(shù)前相比，二葉式主動(dòng)脈瓣組均P＜0.001；三葉式主動(dòng)脈瓣組均P＜0.001）；而瓣口面積在術(shù)后顯著升高，術(shù)后1年隨訪時(shí)瓣口面積保持（與術(shù)前相比，二葉式主動(dòng)脈瓣組均P＜0.001，三葉式主動(dòng)脈瓣組均P＜0.001，圖3）。

圖1 兩組患者CK-MB及cTnT趨勢變化 A.CK-MB；B.cTnT a，與本組術(shù)前相比，P＜0.05；b，該時(shí)間點(diǎn)組間比較，P＜0.05

圖2 兩組患者NT-proBNP的趨勢變化 a，與本組術(shù)前比較，P＜0.05；b，該時(shí)間點(diǎn)組間比較，P＜0.05

圖3 兩組患者組內(nèi)主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差、瓣口面積趨勢變化 A．主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差；B．瓣口面積 a，與本組術(shù)前相比，P＜0.05；b，該時(shí)間點(diǎn)組間比較，P＜0.05

表2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%）］

2.3 兩組患者并發(fā)癥情況比較

兩組患者術(shù)中、出院前及術(shù)后1年并發(fā)癥綜合比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。三葉式主動(dòng)脈瓣組患者術(shù)中發(fā)生并發(fā)癥9例（18.4%），其中包括瓣周漏2例、心包積液2例、胸外按壓1例、房室傳導(dǎo)阻滯2例、冠狀動(dòng)脈閉塞1例、心源性休克1例。出院前發(fā)生并發(fā)癥27例（55.1%），其中包括發(fā)熱或感染11例、心律失常（包括房室傳導(dǎo)阻滯、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速）11例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）8例、過敏性皮疹2例、急性腎損傷2例、心力衰竭1例、心臟壓塞2例，部分患者合并2種甚至多種并發(fā)癥。術(shù)后1年隨訪發(fā)生并發(fā)癥5例（10.2%），其中包括瓣周漏1例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）1例、低血壓1例、腦血管事件1例、房室傳導(dǎo)阻滯1例。二葉式主動(dòng)脈瓣組患者術(shù)中發(fā)生并發(fā)癥10例（23.3%），其中包括瓣膜脫落至升主動(dòng)脈2例、心律失常（包括心房顫動(dòng)、心室顫動(dòng)）4例、心源性休克2例、瓣周漏1例、心包積液1例。出院前發(fā)生并發(fā)癥26例（60.5%），其中包括瓣周漏2例、發(fā)熱或感染9例、腦血管事件2例、過敏性皮疹2例、心力衰竭1例、心律失常（包括心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯）6例、心包積液2例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）6例、酸堿平衡紊亂2例、血栓形成1例，部分患者合并2種甚至多種并發(fā)癥。術(shù)后1年隨訪發(fā)生并發(fā)癥4例（9.3%），其中包括瓣周漏1例、心力衰竭1例、房室傳導(dǎo)阻滯2例。

3 討論

本研究為單中心臨床數(shù)據(jù)，其中二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者在行TAVR的患者中占了近一半（46.7%），這與中國開展的首個(gè)TAVR試驗(yàn)中二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者所占比例相似（48.5%）［9］。因此，在中國二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄行TAVR的安全性、臨床指標(biāo)變化、結(jié)局、預(yù)后等應(yīng)該與三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者同樣引起臨床醫(yī)師的高度重視。既往研究顯示，TAVR在二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者的瓣膜置入成功率、平均跨瓣壓差、30 d死亡率、短期臨床事件、血流動(dòng)力學(xué)改變等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8，10-11］。但是對于TAVR術(shù)前、術(shù)后二葉式和三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者的心功能改善情況、心肌損傷恢復(fù)情況等鮮有報(bào)道。本研究對兩組患者TAVR術(shù)前、術(shù)后心功能、心肌損傷等進(jìn)行了隨訪及比較。兩組患者CK-MB水平均在術(shù)后24 h顯著高于術(shù)前，術(shù)后48 h顯著下降，出院時(shí)CK-MB基本恢復(fù)至術(shù)前水平；cTnT水平在術(shù)后24 h、48 h顯著高于術(shù)前，出院時(shí)仍未完全恢復(fù)至基線水平；二葉式主動(dòng)脈瓣組患者NT-proBNP水平在術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、出院時(shí)均呈下降趨勢，而三葉式主動(dòng)脈瓣組患者NT-proBNP水平僅在出院時(shí)與術(shù)前相比降低。

既往研究多局限于比較經(jīng)心尖和經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)情況下心肌損傷標(biāo)志物的變化情況［12-13］。而在經(jīng)導(dǎo)管入徑中，對二葉式和三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄心肌損傷標(biāo)志物是否有差異報(bào)道較少。本研究以cTnT為指標(biāo)衡量心肌損傷，發(fā)現(xiàn)二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者在出院時(shí)的cTnT水平要高于三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者。究其原因，在二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄TAVR術(shù)中瓣膜的錨定難度高等可能會(huì)造成更多心肌損傷。

本研究還對TAVR手術(shù)前后患者心臟功能等預(yù)后指標(biāo)也加以關(guān)注。既往研究顯示，在三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄TAVR中，相應(yīng)的術(shù)后心功能、血清NT-proBNP水平得到明顯改善［14-15］。本研究在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步比較了二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者的NT-proBNP變化，發(fā)現(xiàn)二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者術(shù)前的心功能比三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者更差，TAVR術(shù)后心功能的改善更大。因此，本研究提示在二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者中有效地開展TAVR可以使這部分患者獲益更加顯著。

本研究進(jìn)一步比較了二葉式和三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者的解剖學(xué)指標(biāo)，包括主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差、瓣口面積等，發(fā)現(xiàn)二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄TAVR術(shù)前的瓣口面積可能更小，這與其特殊的解剖結(jié)構(gòu)十分有關(guān)，而術(shù)后兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步從解剖學(xué)角度證明了TAVR對于二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者的改善更大。對于二葉式和三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者的TAVR術(shù)中、術(shù)后及術(shù)后1年內(nèi)隨訪過程中的并發(fā)癥，以及住院時(shí)間、住CCU時(shí)間等隨訪，未發(fā)現(xiàn)兩組患者有明顯差異。但鑒于本研究為單中心臨床研究，有些臨床結(jié)局指標(biāo)如住院時(shí)間、住CCU時(shí)間可能有較大偏倚。另本研究還未完成對患者的長期隨訪，例如5年的瓣膜有效性等。

總之，在行TAVR的患者中，二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者的獲益可能更大，尤其在手術(shù)前后心功能改善方面。在解剖改善、臨床結(jié)局等方面，二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄較三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄也無明顯劣勢。并且本研究創(chuàng)新性地比較了二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄和三葉式主動(dòng)脈瓣狹窄患者TAVR術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物的變化趨勢，希望能對臨床實(shí)踐提供一定指導(dǎo)。