張 艷，白秀麗,辜愷龍，高 錦

(1.杭州市西溪醫(yī)院檢驗(yàn)科；2.婦產(chǎn)科 浙江 杭州310012；3.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 杭州 310000)

目前，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)仍以母嬰垂直傳播為主要傳播方式，而對(duì)妊娠合并慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者而言，不僅要有效改善CHB的治療效果，更要有效阻斷母嬰垂直傳播，確保母嬰雙方安全。據(jù)報(bào)道，替比夫定在妊娠中晚期伴有CHB并攜帶HBV的患者中，不僅可有效提高臨床療效，而且可有效抑制母嬰垂直傳播，提高安全性[1]。另有研究指出，替比夫定在CHB患者妊娠早期治療中能夠取得良好的臨床療效[2]。本研究將2015年6月至2017年6月在杭州市西溪醫(yī)院就診的68例妊娠合并CHB患者作為研究對(duì)象，探討孕期全程應(yīng)用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療的臨床療效及其對(duì)嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

將2015年6月至2017年6月杭州市西溪醫(yī)院收治的68例妊娠合并CHB患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各34例。本研究?jī)?nèi)容已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且兩組患者及家屬均自愿簽署知情同意書。對(duì)照組年齡為22～34歲，平均為(27.98±3.12)歲；孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為21～28kg/m2，平均為(23.95±1.23)kg/m2。觀察組年齡為21～35歲，平均為(28.36±3.09)歲；孕前BMI為21～27kg/m2，平均為(24.13±1.15)kg/m2。兩組患者在年齡、孕前BMI、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)及HBV-DNA上的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料的比較結(jié)果

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能檢查異常；②在妊娠前服用替比夫定至少3個(gè)月；③乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HbsAg)陽(yáng)性；④HBV-DNA高于2×106IU/mL；⑤血清總膽紅素低于20mol/L，ALT為2～5IULN(正常值上限)；⑥配偶HbsAg為陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①高齡、分娩過(guò)HbsAg陽(yáng)性嬰兒；②伴有重型肝炎、乙肝肝硬化家族史，或治療期間進(jìn)展至重型肝炎者；③既往伴有服用損肝藥物史、先兆流產(chǎn)史；④甲、丙、戊型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染；⑤單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、Epstein-Barr(EB)病毒、弓形體感染；⑥既往伴有甲狀腺疾病、腎臟病、糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病、心臟病史等。

1.3治療方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)內(nèi)科治療，觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予替比夫定(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20070028，7片×600mg/盒)進(jìn)行抗病毒治療。觀察組于孕前至少3個(gè)月開始服用替比夫定，口服，600mg/d，每日1次。兩組所產(chǎn)新生兒均給予常規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)免疫預(yù)防，即乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白，并給予人工喂養(yǎng)。

1.4觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

記錄兩組患者孕7、14、28周和分娩前ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBV標(biāo)志物等指標(biāo)的變化情況，并記錄兩組患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。記錄兩組新生兒出生時(shí)，出生后1、6、12個(gè)月時(shí)的HbsAg和HBV-DNA陽(yáng)性率的變化情況。

采用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman Coulter AU 5421)檢測(cè)兩組患者肌酸激酶(creatine kinase，CK)及肝腎功能；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組HBV標(biāo)志物水平，并通過(guò)RT-qPCR法對(duì)兩組患者HBV-DNA進(jìn)行定量檢測(cè)。HBV-DNA陽(yáng)性定義為：HBV-DNA≥100IU/mL[3]。記錄兩組新生兒胎齡、出生體質(zhì)量及Apgar評(píng)分以評(píng)估嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者不同孕周ALT復(fù)常率的比較

兩組患者在孕7、14周時(shí)ALT復(fù)常率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；觀察組在孕28周和分娩前ALT復(fù)常率較對(duì)照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2兩組患者不同孕周ALT復(fù)常率的比較結(jié)果[n(%)]

Table 2 Comparison of ALT normalizing rate between two groups at different gestational weeks [n(%)]

2.2兩組患者不同孕周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的比較

兩組患者在孕7周時(shí)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，P>0.05)；觀察組在孕14、28周和分娩前HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率較對(duì)照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3兩組患者不同孕周時(shí)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的比較結(jié)果[n(%)]

Table 3 Comparison of HBV-DNA negative conversion ratio between two groups at different gestational weeks[n(%)]

組別例數(shù)(n)孕7周孕14周孕28周分娩前對(duì)照組3402(5.88)4(11.76)8(23.53)觀察組342(5.88)17(50.00)27(79.41)31(91.18)χ2-14.3228.6929.10P0.49*<0.01<0.01<0.01

注：*Fisher確切概率法。

2.3兩組新生兒不同時(shí)間HBV-DNA陽(yáng)性率的比較

觀察組新生兒在各時(shí)間的HBV-DNA陽(yáng)性率均為0，較對(duì)照組均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，均P<0.05)，見表4。

2.4兩組新生兒不同時(shí)間HbsAg陽(yáng)性率的比較

觀察組出生時(shí)HbsAg陽(yáng)性率為11.76%，低于對(duì)照組44.12%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組生后1、6、12個(gè)月HbsAg陽(yáng)性率為0，均顯著低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，均P<0.05)，見表5。

表4兩組新生兒不同時(shí)間HBV-DNA陽(yáng)性率的比較結(jié)果[n(%)]

Table 4 Comparison of HBV-DNA positive rate between two groups of neonates at different time points [n(%)]

組別例數(shù)(n)出生時(shí)生后1個(gè)月生后6個(gè)月生后12個(gè)月對(duì)照組3413(38.24)11(32.35)9(26.47)8(23.53)觀察組340000P0.00*0.00*0.00*0.00*

注：*Fisher確切概率法。

表5兩組新生兒不同時(shí)間HbsAg陽(yáng)性率的比較結(jié)果[n(%)]

Table 5 Comparison of HbsAg positive rate between two groups of neonates at different time points[n(%)]

注：*Fisher確切概率法。

2.5替比夫定的安全性及兩組嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況的比較

觀察組治療期間出現(xiàn)CK升高4例(11.76%)，對(duì)照組無(wú)患兒出現(xiàn)CK升高。兩組治療期間患兒未見心悸、胸悶、肌肉酸痛等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，均無(wú)畸形兒病例。兩組嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況(胎齡、出生體質(zhì)量、Apgar評(píng)分)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表6。

Table 6 Comparison of the growth and development between two groups of

3討論

3.1目前對(duì)CHB育齡期婦女的推薦方案

《慢性乙型肝炎防治指南》[3]中提到：對(duì)CHB育齡期婦女推薦的治療方案為給予核苷(酸)類似物、干擾素，并且應(yīng)采取有效的避孕措施。但從臨床觀察上看，大部分CHB患者難以達(dá)到理想的治療效果，往往需要經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間的服藥過(guò)程。此外，國(guó)內(nèi)外指南中提到，對(duì)高病毒載量HBV感染患者在意外妊娠時(shí)，推薦在孕晚期服用替諾福韋、替比夫定等妊娠B級(jí)藥物以有效抑制母嬰垂直傳播[4]。對(duì)于正在抗病毒藥物治療期間出現(xiàn)妊娠者，如果患者服用其他妊娠B級(jí)藥物、拉米夫定，應(yīng)在患者知情同意、向患者闡明利弊、風(fēng)險(xiǎn)的情況下，推薦患者繼續(xù)采取原方案進(jìn)行治療[5]。有研究認(rèn)為，CHB患者若在妊娠前出現(xiàn)進(jìn)展的、嚴(yán)重的肝臟疾病，或在妊娠期間發(fā)生肝炎急性發(fā)作，則建議患者在妊娠過(guò)程中及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療[6]。目前，國(guó)內(nèi)外指南對(duì)存在上述情況潛在可能的育齡期婦女，并無(wú)指導(dǎo)建議或推薦方案。有研究報(bào)道，對(duì)存在強(qiáng)烈生育要求的CHB患者，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、利弊權(quán)衡及自愿簽署知情同意書的情況下，可考慮給予替比夫定進(jìn)行抗病毒治療以有效抑制母嬰垂直傳播[7]。

3.2替比夫定對(duì)阻斷母嬰垂直傳播的有效性

近年來(lái)，有研究報(bào)道CHB患者在妊娠前與妊娠早期應(yīng)用替比夫定治療后的效果，已充分驗(yàn)證該藥物的臨床療效及其安全性[8]。另有研究指出，對(duì)高HBV-DNA載量的患者，于孕晚期注射乙肝免疫球蛋白與口服替比夫定進(jìn)行抗病毒治療，可有效抑制HBV的母嬰垂直傳播，且不會(huì)存在一定風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在孕28周和分娩前ALT復(fù)常率較對(duì)照組顯著升高。觀察組在孕14周、28周和分娩前HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率較對(duì)照組明顯升高。觀察組新生兒在不同時(shí)間的HBV-DNA陽(yáng)性率均為0，較對(duì)照組顯著降低。觀察組新生兒在不同時(shí)間的HbsAg陽(yáng)性率較對(duì)照組顯著降低，其表明在孕前開始口服替比夫定進(jìn)行抗病毒治療，不僅能夠使藥物發(fā)揮治療CHB的作用，亦能夠達(dá)到抑制母嬰垂直傳播的目的，最終可取得良好的治療效果。

3.3孕期全程應(yīng)用替比夫定的安全性

有研究表明，無(wú)論是孕早期，亦或是孕中晚期，應(yīng)用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療CHB患者，均不會(huì)引起明顯的不良反應(yīng)，提示該藥物在妊娠期間的各個(gè)階段均具有良好的安全性[10]。另有研究表明，對(duì)CHB患者妊娠前應(yīng)用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療后，隨訪所產(chǎn)新生兒1年后發(fā)現(xiàn)其可正常生長(zhǎng)發(fā)育，未見畸形兒出現(xiàn)，表明該藥物具有較高的安全性[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療期間未見患兒心悸、胸悶、肌肉酸痛等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，均無(wú)畸形兒病例，嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況(胎齡、新生兒出生體質(zhì)量、Apgar評(píng)分)比較均無(wú)明顯差異，與既往研究報(bào)道[12]相符。其結(jié)果表明，孕期全程應(yīng)用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)性較低，對(duì)嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育影響較小，因此具有良好的安全性。

綜上所述，孕期全程應(yīng)用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療對(duì)妊娠合并CHB患者具有良好的治療效果，能夠有效抑制母嬰垂直傳播，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)性較低，具有良好的安全性，因此值得臨床應(yīng)用和推廣。