黃建華，姚凱，鄭翼德，康友根，熊建明，熊國祚

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 血管外科，湖南 長沙 410008；2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 血管外科，湖南 長沙 410013；3.湖南省郴州市第一人民醫(yī)院 血管外科，湖南 郴州 423000；4.湖南省湘潭市中心醫(yī)院 介入血管外科，湖南 湘潭 411100；5.湖南省益陽市中心醫(yī)院 血管外科，湖南 益陽 413000；6.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血管外科，湖南 衡陽 421001）

在中國，目前有1.2億的下肢慢性靜脈疾病患者（chronic venous diseases，CVD），且存在輕度患者不重視、就診率低，中重度患者術(shù)后缺乏有序的后續(xù)治療的現(xiàn)象[1]。CVD患者的臨床表現(xiàn)、CEAP（clinic，etiologic，anatomic and pathophysiological classification）[2-3]分級不同，治療方法的選擇也不同。無論采取何種治療方式，處于CVD各個(gè)階段的患者都需要進(jìn)行藥物治療[4-5]。藥物治療能有效減輕患者的臨床癥狀和體征，在CVD的不同階段具有不同的治療意義。手術(shù)治療因其有創(chuàng)性及術(shù)后并發(fā)癥，大多數(shù)患者不愿意接受，故藥物治療對于患者相當(dāng)重要。國外十分重視靜脈活性藥物在CVD綜合治療中的應(yīng)用[6]。靜脈活性藥物適用于下肢CVD的各個(gè)階段，應(yīng)該形成統(tǒng)一的使用標(biāo)準(zhǔn)[4]。國內(nèi)尚無大樣本的臨床研究。本研究通過多中心、隨機(jī)、平行、對照研究方法，觀察地奧司明在治療不同CEAP分級的下肢CVD的有效性以及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本試驗(yàn)為隨機(jī)、平行對照的多中心臨床試驗(yàn)。研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院、郴州市第一人民醫(yī)院、湘潭市中心醫(yī)院、益陽市中心醫(yī)院和南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院。本研究通過研究單位倫理委員會(huì)審查，均征得患者本人同意。

根據(jù)2014年慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國專家共識(shí)，選取18～80周歲2016年10月—2017年12月彩色多普勒超聲檢查[7-9]或靜脈造影[5]（包括順行和逆行靜脈造影）確診的CVD反流性病變患者480例，試驗(yàn)組和對照組隨機(jī)產(chǎn)生，隨機(jī)數(shù)字表由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員提供，利用SAS軟件模擬產(chǎn)生。

1.2 方法

入選者根據(jù)C E A P分級分為保守治療組（CEAP分級C0～C3）與手術(shù)治療組（CEAP分級C4～C6），每組各入組240例。保守治療組隨機(jī)平行分為保守治療試驗(yàn)組和保守治療對照組，保守治療試驗(yàn)組給予口服地奧司明片900 mg，2次/d（葛泰?，由南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)）+彈力襪加壓治療，保守治療對照組給予彈力襪加壓治療[10]；手術(shù)治療組大隱靜脈剝離術(shù)[11]后，隨機(jī)平行分為手術(shù)治療試驗(yàn)組和手術(shù)治療對照組；手術(shù)治療試驗(yàn)組先行手術(shù)，手術(shù)后給予口服地奧司明片900 mg，2次/d+彈力襪加壓治療；手術(shù)治療對照組先行手術(shù)，手術(shù)后給予彈力襪加壓治療，觀察周期都為24周。

1.3 觀察指標(biāo)

以下肢腳踝周徑評價(jià)腿部水腫的情況：試驗(yàn)前與試驗(yàn)后4、12、24周，通過Leg-O-Meter測量儀測量每個(gè)受試者腿部的相同高度測量腿部周徑，以10 cm處的周徑值為踝周徑的值，以mm為單位。患者主觀癥狀：腫脹感、沉重感、疼痛、夜間小腿痙攣等，變化分為3級，為改善、無變化、加重，以有效率表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有統(tǒng)計(jì)分析將采用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件編程計(jì)算。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義，可信區(qū)間采用95%的可信度（CI）。

2 結(jié) 果

2.1 入組情況

總體入組480例，完成24周統(tǒng)計(jì)的438例，脫落42例，脫落率為8.75%。保守治療試驗(yàn)組脫落10例，因聯(lián)系缺失，無法完成隨訪；保守治療對照組脫落14例，主要是患者難以長期堅(jiān)持使用彈力襪；手術(shù)治療試驗(yàn)組脫落6例，因患者自我覺得無必要，停止用藥和彈力襪。手術(shù)治療對照組脫落12例，主要原因是男性患者，夏季難以長期使用彈力襪（圖1）。

圖1 入組情況統(tǒng)計(jì)Figure 1 Enrollment statistics

2.2 地奧司明對保守治療的C0～C3 CVD患者的療效

2.2.1 保守治療的 C0～C3 CVD 患者患肢的水腫程度 試驗(yàn)前，保守治療試驗(yàn)組與保守治療對照組比較，患者患肢小腿周徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；保守治療試驗(yàn)組與保守治療對照組治療4、12、24周后患肢小腿周徑均較治療前不同程度減?。ň鵓＜0.05），其中在12、24周，保守治療試驗(yàn)組小腿周徑減小程度均明顯大于保守治療對照組（均P＜0.05）（表1）。

表1 保守治療組患者患肢腳踝周徑變化情況（mm，±s）Table 1 Changes in ankle circumferences of the patients undergoing conservative treatment（mm, ±s）

表1 保守治療組患者患肢腳踝周徑變化情況（mm，±s）Table 1 Changes in ankle circumferences of the patients undergoing conservative treatment（mm, ±s）

注：1）與本組試驗(yàn)前比較，P＜0.05；2）與保守治療對照組比較，P＜0.05Note:1）P＜0.05 vs. the same group before treatment; 2）P＜0.05 vs. control group of patients undergoing conservative treatment

組別 治療前 治療4周 治療12周 治療24周保守治療試驗(yàn)組 278.7±14.6275.9±11.41） 264.7±11.91）, 2） 260.3±13.21）, 2）保守治療對照組 280.2±13.5276.2±12.11） 271.3±13.21） 268.5±12.61）

2.2.2 保守治療的 C0～C3 CVD 患者癥狀 結(jié)果顯示，保守治療試驗(yàn)組與保守治療對照組CVD患者治療24周后，沉重感、疼痛感、夜間小腿痙攣以及腿部腫脹感比例明顯下降，其中保守治療試驗(yàn)組治療24周在緩解沉重感以及腿部腫脹感方面優(yōu)于保守治療對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 保守治療組患者主觀癥狀[n（%）]Table 2 Subjective symptoms of patients undergoing conservative treatment [n（%）]

2.3 地奧司明對行大隱靜脈剝離術(shù)后C4～C6 CVD患者的療效

2.3.1 手術(shù)治療兩組患肢水腫程度比較 試驗(yàn)前，手術(shù)治療試驗(yàn)組與手術(shù)治療對照組比較，患者患肢小腿周徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)果顯示，與試驗(yàn)前比較，手術(shù)治療試驗(yàn)組治療4、12、24周患肢小腿周徑均不同程度上減?。ň鵓＜0.05），手術(shù)治療對照組治療12、24周患肢小腿周徑也不同程度上減?。ň鵓＜0.05）；但在12、24周，手術(shù)治療試驗(yàn)組小腿周徑減小程度均明顯大于手術(shù)治療對照組（均P＜0.05）（表3）。

表3 手術(shù)治療組患者患肢腳踝周徑變化情況（mm， ±s）Table 3 Changes in ankle circumference of the patients undergoing prior surgical treatment（mm, ±s）

表3 手術(shù)治療組患者患肢腳踝周徑變化情況（mm， ±s）Table 3 Changes in ankle circumference of the patients undergoing prior surgical treatment（mm, ±s）

注：1）與本組試驗(yàn)前比較，P＜0.05；2）與手術(shù)治療對照組比較，P＜0.05Note:1）P＜0.05 vs. the same group before treatment; 2）P＜0.05 vs. control group of patients undergoing conservative treatment

組別 治療前 治療4周 治療12周 治療24周手術(shù)治療試驗(yàn)組 297.4±20.8290.6±20.61） 280.5±17.11）, 2） 272.1±14.51）, 2）手術(shù)治療對照組 296.7±19.9292.3±17.7288.6±16.81） 279.4±20.41）

2.3.2 手術(shù)治療兩組 C4～C6 CVD 用藥后主觀癥狀比較 結(jié)果顯示，手術(shù)治療試驗(yàn)組與手術(shù)治療對照組治療24周，患者的沉重感、疼痛感、夜間小腿痙攣以及腿部腫脹感比例明顯下降，其中手術(shù)治療試驗(yàn)組治療24周在緩解沉重感以及腿部腫脹感方面優(yōu)于手術(shù)治療對照組（均P＜0.05）（表4）。

表4 手術(shù)治療組患者主觀癥狀[n（%）]Table 4 Subjective symptoms of patients undergoing prior surgical treatment [n（%）]

2.4 不良反應(yīng)與總體安全性

試驗(yàn)過程中，僅有7例（1.6%）發(fā)生胃腸道反應(yīng)，患者均能耐受并未致停止用藥。各組患者血常規(guī)、肝功、腎功能、血糖等為安全性指標(biāo)均為正常。試驗(yàn)結(jié)果表明，口服3～6個(gè)月，地奧司明安全性良好。

3 討 論

CVD是一種隨年齡增長而加重的進(jìn)展性炎癥反應(yīng)性疾病，且常見[12]。其主要發(fā)病機(jī)制是下肢靜脈高壓和慢性炎癥[4]。

2014版《慢性下肢靜脈疾病診斷與治療中國專家共識(shí)》中明確指出慢性靜脈疾病各個(gè)階段的患者都需要進(jìn)行藥物治療，藥物治療是基礎(chǔ)[4]。地奧司明作為靜脈活性藥物（venoactive drugs，VADs）的代表藥物，能夠增加靜脈張力，促進(jìn)靜脈回流，對于慢性靜脈高壓有較好的治療作用；地奧司明能夠抑制黏附因子（VCAM、ICAM）在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，相比于其他靜脈活性藥物，從根本上阻斷了炎癥進(jìn)程，從而抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展[13-16]。

有報(bào)道[17]，單用地奧司明與單用彈力襪對于治療CVD患者具有相當(dāng)?shù)寞熜А１驹囼?yàn)結(jié)果表明：CVD患者口服地奧司明加用彈力襪1～6個(gè)月均有不同程度的治療效果。地奧司明對于保守治療的C0～C3 CVD患者，口服地奧司明6個(gè)月，聯(lián)合彈力襪治療明顯改善小腿周徑，且改善患者癥狀顯著（特別是在沉重感和腿部腫脹感方面優(yōu)于彈力襪）。國外學(xué)者[18]也認(rèn)為在CVD早期，就應(yīng)該盡早使用靜脈活性藥物抑制靜脈炎癥，降低CEAP等級，從而達(dá)到延緩疾病進(jìn)程，提高患者的生活質(zhì)量的目的。對于行大隱靜脈剝離術(shù)后的C4～C6 CVD患者，口服地奧司明聯(lián)合彈力襪治療改善小腿周徑顯著優(yōu)于單純彈力襪治療；而對于C4～C6 CVD手術(shù)后患者，因診斷或治療方案不完善、皮神經(jīng)損傷發(fā)生率高[19-21]、下肢各靜脈以及分支血管發(fā)展進(jìn)程交錯(cuò)導(dǎo)致復(fù)發(fā)[22-24]，術(shù)后堅(jiān)持服用地奧司明，防止復(fù)發(fā)進(jìn)程[25]。

綜上所述，地奧司明能夠有效減輕各級CVD患者的水腫和緩解相關(guān)癥狀，且安全性良好，建議在臨床上推廣使用，且至少服用3～6個(gè)月；作為CVD全程治療的基礎(chǔ)用藥，也可聯(lián)合彈力襪治療，效果更好。