宋雙雙，盧 潔,3*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，3.核醫(yī)學(xué)科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053)

腦膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率約占所有原發(fā)性腦惡性腫瘤的70%，是病死率和致殘率均較高的重大腦疾病之一[1]，惡性程度高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中位生存時間僅12～14個月[2]。對于腦膠質(zhì)瘤迄今尚無令人滿意的治療方法，患者對化療藥物耐藥是治療效果欠佳的重要原因之一。O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動子甲基化狀態(tài)與腦膠質(zhì)瘤化療耐藥顯著相關(guān)[3]。MGMT啟動子甲基化既是評價腦膠質(zhì)瘤患者對烷化劑是否敏感、從而制定個性化精準(zhǔn)治療方案的重要依據(jù)，也是評估預(yù)后、鑒別復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的參考指標(biāo)。目前檢測MGMT啟動子甲基化依賴于手術(shù)取材后進(jìn)行基因分析[4]，存在成本高、有創(chuàng)、結(jié)果不準(zhǔn)確等不足，使得術(shù)前通過無創(chuàng)影像學(xué)檢查手段預(yù)測腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)成為近年來研究的熱點(diǎn)。本文對腦膠質(zhì)瘤影像學(xué)特征與MGMT啟動子甲基化關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MGMT啟動子甲基化與腦膠質(zhì)瘤的關(guān)系

MGMT是一種廣泛存在于真核細(xì)胞的獨(dú)特DNA修復(fù)酶，正常狀態(tài)下主要分布于細(xì)胞質(zhì)，當(dāng)DNA損傷時轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，將O6-甲基鳥嘌呤的甲基轉(zhuǎn)移到自身半胱氨酸殘基上，在有效修復(fù)DNA損傷的同時其自身不可逆性失活，以保護(hù)染色體不受烷化劑的致癌、致突變及細(xì)胞毒性作用的損傷，并在防止基因突變、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面發(fā)揮重要作用[5]。正常組織內(nèi)的CpG位點(diǎn)通常處于非甲基化狀態(tài)，MGMT基因啟動子CpG島甲基化將引起MGMT表達(dá)缺失，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)MGMT含量降低、DNA修復(fù)受阻，是腦膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一[6]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中約50%發(fā)生MGMT啟動子甲基化[7]，且在繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中比例更高[8]，由此推測MGMT啟動子甲基化可能是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性進(jìn)展的重要遺傳因素。

2 MGMT啟動子甲基化檢測的臨床價值

MGMT啟動子甲基化是近年研究較多的腦膠質(zhì)瘤分子標(biāo)志物，對腦膠質(zhì)瘤烷化劑化療敏感性有較高預(yù)測價值，且其在指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)治療以延長患者生存期方面的價值也已獲得肯定[9]。檢測MGMT啟動子甲基化對診斷及鑒別診斷腦膠質(zhì)瘤具有重要作用：正常神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及脫髓鞘假瘤等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生性病變均無MGMT啟動子甲基化，而存在MGMT啟動子甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者放療后更易發(fā)生假性進(jìn)展，且MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放化療后復(fù)發(fā)時間及部位密切相關(guān)。

3 腦膠質(zhì)瘤影像學(xué)特征與MGMT啟動子甲基化的關(guān)系

3.1 腦膠質(zhì)瘤位置與MGMT啟動子甲基化的關(guān)系 研究[10-12]表明，MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與腦膠質(zhì)瘤病灶部位存在聯(lián)系。Ellingson等[10]收集358例原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的MRI(T2WI、FLAIR及增強(qiáng)前后T1WI)資料，發(fā)現(xiàn)存在MGMT啟動子甲基化的腫瘤主要位于左側(cè)大腦半球，以顳葉多見，而非甲基化腫瘤多位于右側(cè)大腦半球。Wang等[11]通過分析218例新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的T2WI后得出不同結(jié)論，認(rèn)為MGMT蛋白低表達(dá)的腫瘤更易發(fā)生在右側(cè)顳頂葉，而MGMT蛋白高表達(dá)的腫瘤則多見于左側(cè)額葉，但這種半球不對稱性并不明顯，60%(32/53)甲基化的腫瘤位于右側(cè)半球，59%(59/100)未甲基化腫瘤位于左側(cè)半球。亦有研究[12]報道未發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與腫瘤定位或分布相關(guān)。以上結(jié)果存在差異可能歸因于腦膠質(zhì)瘤病理類型和樣本量不同，有待擴(kuò)大樣本量、多中心進(jìn)一步研究。

3.2 腦膠質(zhì)瘤MRI特征與MGMT啟動子甲基化的關(guān)系 MRI是臨床最常用的腦膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷方法，已有國內(nèi)外研究[13-15]初步探討了單序列MR參數(shù)對術(shù)前預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的應(yīng)用價值。DWI可反映活體組織內(nèi)水分子的微觀運(yùn)動狀況。MGMT啟動子甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的ADC值高于非甲基化者，以最小ADC=0.80為截斷值可區(qū)分MGMT啟動子有無甲基化[13]。DTI可以反映腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞數(shù)量及其對鄰近白質(zhì)的浸潤情況[14]。MGMT啟動子甲基化腦膠質(zhì)瘤的ADC值有高于非甲基化者的傾向，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.055)，而甲基化者相對表觀擴(kuò)散系數(shù)(relative ADC，rADC)值明顯高于非甲基化者，其部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、相對部分各向異性(relative FA，rFA)值則明顯低于非甲基化者(P均<0.05)，提示rADC、FA、rFA參數(shù)對腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)有預(yù)測價值[15]。

增強(qiáng)MR掃描是診斷腦膠質(zhì)瘤和評估預(yù)后的重要手段。增強(qiáng)T1WI上甲基化腦膠質(zhì)瘤較非甲基化者腫瘤邊界更加模糊[15]，內(nèi)部易囊變壞死并伴邊緣環(huán)形強(qiáng)化，而非甲基化腦膠質(zhì)瘤強(qiáng)化更均勻。動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging,DSC-MRI)可評價腫瘤微血管生成情況。Ryoo等[16]發(fā)現(xiàn)，與MGMT啟動子非甲基化腦膠質(zhì)瘤(n=9)相比，甲基化腦膠質(zhì)瘤(n=16)灌注程度更低，平均相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)分別為5.4、9.5，當(dāng)rCBV臨界值為6.2時，其對診斷MGMT啟動子甲基化具有較高的敏感度(73%)和特異度(84%)。Kong等[17]對接受放化療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者行DSC-PWI檢查，結(jié)果顯示MGMT啟動子非甲基化患者中腫瘤假性進(jìn)展和真性進(jìn)展亞組之間的平均rCBV差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)，而在甲基化腦膠質(zhì)瘤患者中上述2亞組間平均rCBV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.258)，提示CBV是MGMT啟動子非甲基化腦膠質(zhì)瘤發(fā)生假性進(jìn)展的預(yù)測因子。Ahn等[18]回顧性分析43例確診膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的術(shù)前動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)，發(fā)現(xiàn)MGMT啟動子甲基化腫瘤的Ktrans值明顯高于非甲基化者(P=0.018)，而二者間Kep、Ve差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.168、0.858)，預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的Ktrans臨界值為0.086 min-1，其AUC為0.756，敏感度為56.3%，特異度為85.2%，提示Ktrans可以作為術(shù)前預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的潛在影像學(xué)指標(biāo)。

3.3 腦膠質(zhì)瘤PET特征與MGMT啟動子甲基化的關(guān)系 PET作為一種分子成像技術(shù)，通過多種核素標(biāo)記的示蹤劑反映腫瘤細(xì)胞生理、生化及物質(zhì)代謝等信息，在術(shù)前無創(chuàng)預(yù)測腦膠質(zhì)瘤分子亞型方面有一定價值。Choi等[19]對23例高級別腦膠質(zhì)瘤患者行PET掃描，探討MGMT甲基化狀態(tài)對腫瘤代謝特征的影響，發(fā)現(xiàn)存在MGMT啟動子甲基化的腫瘤較無甲基化腫瘤的葡萄糖代謝率更高，而二者間11C-甲硫氨酸(methionine，MET)攝取無顯著差異，提示高級別腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動子甲基化可影響腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝。一項(xiàng)對21例原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)前分別行MRI和11C-L-甲基色氨酸(alpha-methyl-tryptophan，AMT)示蹤的PET研究[20]結(jié)果顯示，MGMT啟動子甲基化腫瘤的代謝率和腫瘤/皮質(zhì)AMT單向攝取比率均低于非甲基化者；而針對20例無明顯強(qiáng)化的Ⅱ～Ⅲ級腦膠質(zhì)瘤的研究[21]發(fā)現(xiàn)，存在MGMT啟動子甲基化的腫瘤11C-MET攝取增加，腫瘤組織與正常組織的11C-MET攝取比≥1.6。以上研究均提示PET成像對預(yù)測腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)具有重要臨床價值。

3.4 基于腦膠質(zhì)瘤MRI的影像基因組學(xué)預(yù)測MGMT啟動子甲基化 隨著人工智能的興起，使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法進(jìn)行腦膠質(zhì)瘤分子標(biāo)志物的研究成為熱點(diǎn)，旨在驗(yàn)證影像學(xué)特征結(jié)合分類算法預(yù)測腦膠質(zhì)瘤生物標(biāo)記物的有效性[22]。Romano等[13]提取59例腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者T2WI信號相關(guān)紋理特征，通過空間頻率法評估其預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的準(zhǔn)確率僅為71%。Chang等[23]收集259例高級別或低級別腦膠質(zhì)瘤增強(qiáng)前后T1WI、T2WI及FLAIR資料，基于人工智能技術(shù)提取64個高度相關(guān)特征，運(yùn)用深度學(xué)習(xí)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行MGMT啟動子甲基化狀態(tài)預(yù)測，結(jié)果顯示分類準(zhǔn)確率為83%，其中預(yù)測MGMT啟動子非甲基化的最相關(guān)特征包括伴中央壞死的厚壁強(qiáng)化及向周圍組織的指狀浸潤性水腫，而預(yù)測MGMT啟動子甲基化的最相關(guān)特征主要包括結(jié)節(jié)性、不均質(zhì)性強(qiáng)化及FLAIR圖像上團(tuán)塊樣水腫。Kanas等[24]研究發(fā)現(xiàn)基于MRI的影像組學(xué)對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)預(yù)測的準(zhǔn)確率為73.6%，水腫/壞死體積比、腫瘤/壞死體積比、水腫體積、腫瘤位置和強(qiáng)化特征與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中MGMT啟動子甲基化狀態(tài)密切相關(guān)；基于T1WI、T2WI和 增強(qiáng)T1WI的影像組學(xué)方法預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的準(zhǔn)確率分別為67.54%、69.25%和82.01%，而3個序列組合的預(yù)測準(zhǔn)確率明顯提高，達(dá)86.59%[25]。有學(xué)者[26]提取105例Ⅱ～Ⅳ級星形細(xì)胞瘤患者的增強(qiáng)T1WI、T2 FLAIR和ADC影像組學(xué)特征用于預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，得到較高的AUC(0.902)。上述研究結(jié)果提示，多模態(tài)MRI影像學(xué)參數(shù)綜合分析在預(yù)測腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)方面具有較高應(yīng)用價值。

4 展望

隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的飛速發(fā)展，影像學(xué)數(shù)據(jù)分析在腦膠質(zhì)瘤診療過程中的作用逐漸加強(qiáng)，不僅能為腦膠質(zhì)瘤形態(tài)學(xué)、結(jié)構(gòu)特征提供全面視角，且與腫瘤內(nèi)部病理生理特性甚至分子水平的特征具有密切聯(lián)系，可為術(shù)前預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)提供無創(chuàng)、快捷、準(zhǔn)確的技術(shù)手段，并一步為精準(zhǔn)診斷腦膠質(zhì)瘤、制定個體化精準(zhǔn)治療方案、評估預(yù)后及預(yù)測療效提供依據(jù)。