金志發(fā)，陳相猛，馮 寶,3，陳業(yè)航，李 青，李榮崗，龍晚生*

(1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，廣東 廣州 510060；2.江門市中心醫(yī)院 中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院放射科，4.病理科，廣東 江門 529030；3.中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，廣東 廣州 510010)

肺部亞實(shí)性結(jié)節(jié)指密度增高而內(nèi)部支氣管血管束尚可見的結(jié)節(jié)，根據(jù)有無實(shí)性成分，又分為非實(shí)性結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)[1]。亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)與肺腺癌關(guān)系密切，CT隨訪3個(gè)月持續(xù)存在的非實(shí)性結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)確診為肺腺癌的可能性分別為18%和63%[2]。2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)聯(lián)合推出肺腺癌多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，將肺腺癌分為原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)。對(duì)于MIA，手術(shù)治療方式為肺葉次全切除、不全淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后患者5年生存率可達(dá)100%；對(duì)IAC手術(shù)方式為標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后患者5年生存率為74.6%[4]，故術(shù)前準(zhǔn)確區(qū)分MIA與IAC具有重要臨床意義。借助計(jì)算機(jī)軟件，紋理分析方法可高通量地從CT影像數(shù)據(jù)中挖掘大量的定量影像學(xué)特征，并使用統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或機(jī)器學(xué)習(xí)方法，篩選最有價(jià)值的紋理特征分析，由此鑒別肺結(jié)節(jié)性質(zhì)[5]。本研究探討CT紋理分析對(duì)表現(xiàn)為亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的MIA和IAC的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2008年1月—2017年12月中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院經(jīng)胸部CT診斷為亞實(shí)性結(jié)節(jié)、并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的100例患者，包括部分實(shí)性結(jié)節(jié)40例，非實(shí)性結(jié)節(jié)60例；男39例，女61例，年齡29～75歲，平均(51.6±7.5)歲；其中MIA 43例(部分實(shí)性結(jié)節(jié)5例，非實(shí)性結(jié)節(jié)38例)，IAC 57例(部分實(shí)性結(jié)節(jié)35例，非實(shí)性結(jié)節(jié)22例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺內(nèi)孤立性亞實(shí)性結(jié)節(jié)，直徑<3 cm；②術(shù)前3日內(nèi)接受層厚小于3 mm的胸部CT平掃；③CT檢查前未經(jīng)穿刺活檢或放、化療治療；④既往無肺癌或其他惡性腫瘤病史；⑤結(jié)節(jié)內(nèi)無空洞且未與胸膜或膈肌粘連。

按病理確診時(shí)間先后將患者分為訓(xùn)練集(前70例)和驗(yàn)證集(后30例)。訓(xùn)練集中MIA 31例，IAC 39例；驗(yàn)證集中MIA 12例，IAC 18例.

1.2 CT檢查 采用Siemens Somatom Sensation 16、Siemens Somatom Defenition Flash、Toshiba Aquilion 64和GE Discovery 64排CT機(jī)。仰臥位掃描，范圍從肺尖至肺底，于深吸氣并屏氣后進(jìn)行掃描，管電壓120 kV，自動(dòng)毫安秒技術(shù)，螺距0.75～1.50，準(zhǔn)直0.625×1.25 mm，F(xiàn)OV 350 mm×350 mm，像素512×512。分別使用標(biāo)準(zhǔn)算法和高分辨算法重建圖像，重建層厚1～3 mm，層間距1～3 mm。

1.3 圖像分析 由2名分別有20年和10年胸部放射學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的前提下獨(dú)立使用肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-600 HU)和縱隔窗(窗寬300 HU，窗位40 HU)觀察圖像，意見不同時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成統(tǒng)一。記錄肺結(jié)節(jié)以下特征：①大小(選取肺窗軸位病灶最大層面，測(cè)量長(zhǎng)徑和垂直短徑，并取平均值)；②密度(非實(shí)性結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié))；③形態(tài)(規(guī)則或不規(guī)則)；④分葉(有或無)。

1.4 紋理特征分析 采用Matlab 2016軟件提取3D感興趣體積(volume of interest，VOI)和計(jì)算影像特征。首先由1名醫(yī)師用軟件自動(dòng)產(chǎn)生的矩形框定位肺結(jié)節(jié)初始位置，分割軟件自動(dòng)于選定矩形區(qū)域內(nèi)獲取肺結(jié)節(jié)2D邊界輪廓曲線，再利用連續(xù)多層肺結(jié)節(jié)2D邊界輪廓曲線建立整體肺結(jié)節(jié)的3D邊界區(qū)域。為提高特征的可重復(fù)性和魯棒性，加入各向同性重采樣。通過軟件分析肺結(jié)節(jié)3D圖像，共提取8個(gè)一階統(tǒng)計(jì)特征，56個(gè)全局紋理特征，416個(gè)灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLSZM)相關(guān)特征，416個(gè)灰度游程矩陣(gray level run length matrix,GLRLM)相關(guān)特征，合計(jì)896個(gè)紋理特征。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0和R語(yǔ)言統(tǒng)計(jì)分析軟件，對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。采用Kappa檢驗(yàn)評(píng)價(jià)2名醫(yī)師對(duì)100例CT主觀征象分析的一致性，Kappa值0.6～0.8為一致性較好，Kappa值>0.8為一致性非常好。通過多因素Logistic回歸方法構(gòu)建主觀征象模型。

隨機(jī)選擇20例，采用基于小波能量的活動(dòng)輪廓模型分割方法[6]和基于區(qū)域的活動(dòng)輪廓模型分割方法[7]進(jìn)行分割，獲得2個(gè)測(cè)試組。采用組間相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient，ICC)評(píng)估2組數(shù)據(jù)影像特征的組間一致性，ICC>0.75為一致性較好。采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析MIA與IAC間紋理特征的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且一致性較好的特征進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，構(gòu)建CT紋理特征模型。

繪制ROC曲線，以AUC、敏感度、特異度、準(zhǔn)確率評(píng)價(jià)主觀征象模型、紋理特征模型對(duì)表現(xiàn)為亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的MIA和IAC的診斷效能。采用Delong檢驗(yàn)比較2個(gè)模型AUC的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CT影像學(xué)特征對(duì)比分析 MIA與IAC患者性別和年齡在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)；MIA與IAC病灶CT影像學(xué)特征包括大小、密度、形態(tài)、分葉在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表1、圖1～4)。

2.2 CT主觀征象分析 2名醫(yī)師評(píng)價(jià)MIA和IAC病灶大小和密度一致性非常好(Kappa=0.840、0.854)；形態(tài)和分葉的一致性較好(Kappa=0.754、0.701)。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，密度(P=0.036)為CT主觀征象模型的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(表2)。

2.3 紋理特征模型構(gòu)建 對(duì)896個(gè)紋理特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，MIA與IAC間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征有4個(gè)(P均<0.01)。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，選擇GLSZM_ZSN_0.5_1_Equal_8、GLSZM_SZE_0.5_1_Equal_32、GLRLM_RLV_0.5_1.2_Equal_8、GLRLM_LRHGE _1.5_1.2_ Lloyd_32構(gòu)建紋理特征模型(表3)。

表1 MIA和IAC患者訓(xùn)練集和驗(yàn)證集特征比較(例)

圖1 IAC患者，男，59歲，左肺上葉26.7 mm×23.6 mm部分實(shí)性結(jié)節(jié)，密度不均勻，形態(tài)不規(guī)則，邊緣可見分葉 圖2 MIA患者，男，74歲，左肺下葉19.6 mm×17.6 mm部分實(shí)性結(jié)節(jié)，密度欠均勻，形態(tài)欠規(guī)則，邊緣可見淺分葉 圖3 IAC患者，男，63歲，右肺上葉14.7 mm×9.5 mm非實(shí)性結(jié)節(jié)，密度均勻，形態(tài)規(guī)則，邊緣未見明確分葉 圖4 MIA患者，男，67歲，右肺下葉5.5 mm×3.2 mm非實(shí)性結(jié)節(jié)，密度均勻，形態(tài)規(guī)則，邊緣未見分葉

表2 CT主觀征象模型多因素Logistic回歸分析結(jié)果

表3 紋理特征模型多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 主觀征象模型、紋理特征模型性能比較 CT主觀征象模型、紋理特征模型鑒別診斷表現(xiàn)為亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的MIA和IAC的效能見表4。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，主觀征象模型與紋理特征模型的AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.331、2.544，P=0.001、0.011)。

3 討論

CT上表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的肺腺癌的影像學(xué)特征，如大小、密度、分葉等，可反映其浸潤(rùn)程度[8]，但受結(jié)節(jié)邊界模糊、內(nèi)部密度不均勻等因素影響，評(píng)價(jià)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)及浸潤(rùn)程度有一定困難，且存在經(jīng)驗(yàn)性和主觀性，年輕醫(yī)師尤其難于掌握。Lee等[9]提出基于CT主觀征象的9個(gè)特征區(qū)分磨玻璃結(jié)節(jié)型AAH和AIS；Chae等[10]提取直方圖和紋理等22個(gè)特征，對(duì)部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)型AAH和AIS進(jìn)行區(qū)分；Jin等[11]提出利用9個(gè)常規(guī)CT主觀征象特征區(qū)分非實(shí)性肺結(jié)節(jié)的AIS和MIA。但目前利用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)對(duì)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)MIA和IAC進(jìn)行區(qū)分的相關(guān)研究較少。本研究選擇4個(gè)CT主觀征象(密度、大小、分葉、形態(tài))和紋理特征，分別構(gòu)建相應(yīng)分析模型，分析CT主觀征象模型、紋理特征模型鑒別診斷表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的MIA和IAC的效能。

3.1 CT主觀征象的診斷效能 本組2名醫(yī)師對(duì)MIA和IAC的大小和密度表現(xiàn)出非常好的一致性(Kappa=0.840、0.854)，但多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)僅密度征象(P=0.036)為CT主觀征象模型的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外，形態(tài)和分葉的一致性雖然較好(Kappa=0.754、0.701)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示亞實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)部出現(xiàn)視覺可辨的實(shí)性成分時(shí)更傾向于IAC，與既往研究[12-14]結(jié)果一致。而對(duì)于非實(shí)性結(jié)節(jié)，難以通過視覺定量特征評(píng)估其內(nèi)部密度變化，且基于視覺特征評(píng)估肺結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)具有主觀不穩(wěn)定性，不同觀察者間存在差異[15]。van Riel等[16]報(bào)道，對(duì)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)時(shí)，大小和密度在不同觀察者間和觀察者內(nèi)均存在明顯分歧。

3.2 CT紋理特征的診斷效能 對(duì)紋理特征模型進(jìn)行多因素Logistic回歸研究[17]結(jié)果顯示，MIA與IAC間GLRLM中LRHGE和RLV差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，即圖像中高灰度值區(qū)域中粗紋理較多，提示癌細(xì)胞積聚程度較高；病理圖像也顯示IAC中癌細(xì)胞數(shù)總量增加，排列緊密，細(xì)胞間質(zhì)減少。本研究利用ROC曲線分析對(duì)比CT主觀征象模型和紋理特征模型，無論在訓(xùn)練集還是驗(yàn)證集，紋理特征模型的準(zhǔn)確率、敏感度均高于CT主觀特征模型，其AUC分別為0.94(訓(xùn)練集)和0.97(驗(yàn)證集)，高于CT主觀征象模型(均為0.75)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CT紋理特征模型的預(yù)測(cè)效能高于主觀征象模型，有利于鑒別表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的MIA和IAC[18]。

本研究的局限性：①為回顧性研究，可能存在樣本選擇性偏倚；②驗(yàn)證集樣本有限，可能存在過評(píng)估，需擴(kuò)大驗(yàn)證集樣本進(jìn)一步驗(yàn)證；③僅對(duì)肺腺癌結(jié)節(jié)、未對(duì)其他病理類型肺癌進(jìn)行研究。

總之，對(duì)于亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)，CT紋理特征分析方法可較好地鑒別診斷MIA和IAC，有助于術(shù)前選擇手術(shù)方案及預(yù)后評(píng)估。

表4 CT主觀征象模型和紋理特征模型對(duì)表現(xiàn)為亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的MIA和IAC的診斷效能