黃 琨 王婕妤 何詠聰 杜作義

包括溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等在內(nèi)的早期冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建措施顯著改善了急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI)的預(yù)后。然而，年齡、killip分級(jí)、再灌注時(shí)間、心率、高血糖或糖尿病及多種血生化指標(biāo)等均是STEMI患者早期死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其中，空腹血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值均被證實(shí)可影響STEMI的預(yù)后。與沒(méi)有合并糖尿病患者相比，存在糖尿病的急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)即使使用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置，冠脈微循環(huán)受損，心肌灌注不良，預(yù)后更差[1]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)被認(rèn)為是AMI患者心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。腎功能不全對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的AMI患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后均有很強(qiáng)的和獨(dú)立的預(yù)測(cè)作用[3]。聯(lián)合這3項(xiàng)指標(biāo)能否為STEMI患者提供更多的預(yù)后價(jià)值信息的相關(guān)研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探討聯(lián)合空腹血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR)對(duì)STEMI患者住院預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2014年8月—2017年2月間在廣東省第二人民醫(yī)院出院診斷為STEMI的患者380例。根據(jù)2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)和世界心臟聯(lián)盟聯(lián)合頒布的全球心肌梗死統(tǒng)一定義核實(shí)診斷；STEMI(同時(shí)滿(mǎn)足以下三個(gè)條件)：①典型性胸痛持續(xù)30 min以上；②心電圖中 ≥ 2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高>0.1 mV；③CKMB的峰值大于正常值上限的2倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確合并感染、血液系統(tǒng)疾病影響WBC數(shù)者；②使用糖皮質(zhì)激素(霧化吸入表面糖皮質(zhì)激素除外)者；③STEMI發(fā)病超過(guò)72 h入院者；④臨床資料不完整者。

1.2 方法

對(duì)研究對(duì)象的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。采集下列相關(guān)資料：性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、住院時(shí)間、既往病史(高血壓、糖尿病、陳舊性心肌梗死等)、吸煙史、入院時(shí)血清肌酐值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿素氮、入院第一次空腹血糖值、肌鈣蛋白T峰值、冠狀動(dòng)脈病變數(shù)目、再灌注治療方法(急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療及靜脈溶栓)及住院期間心血管事件包括死亡、心源性休克、嚴(yán)重心律失常、急性心力衰竭(心功能Killip分級(jí)≥2級(jí))。其中嚴(yán)重心律失常包括室性心動(dòng)過(guò)速、心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)、新出現(xiàn)的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)，高度房室傳導(dǎo)阻滯，除外再灌注治療后ST段回落過(guò)程中出現(xiàn)的心律失常和臨終前的心律失常?；颊咦≡浩陂g發(fā)生多種不良心血管事件，采用首次發(fā)作的類(lèi)型作為入選資料(死亡除外)。采用慢性腎臟病流行病聯(lián)合(CKD - EPI)公式計(jì)算eGFR: eGFR=141×min(Scr/Κ, 1)α×max(Scr/Κ, 1)-1.209× 0.993age×1.108(女性)，Κ為0.7(女性)或0.9(男性)，α為-0.329，min指取Scr/Κ或1中的較小值，max指取Scr/Κ或1中的較大值。eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1考慮為腎功能不全?？崭寡恰?.6 mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥14.30×109/L及eGFR<60 mL·min-1·(1.73m2)-1作為研究的危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)/百分率表示。兩組非正態(tài)分布的計(jì)量資料均數(shù)之間比較采用兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)，兩組以上非正態(tài)分布的計(jì)量資料均數(shù)之間比較采用多獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料之間比較采用2檢驗(yàn)(Chi-Square test)；相關(guān)性分析采用雙尾Pearson相關(guān)檢驗(yàn)，對(duì)于分類(lèi)變量間的聯(lián)系，進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，進(jìn)行兩種屬性獨(dú)立性的2檢驗(yàn)；采用多元Logistic回歸分析對(duì)影響STEMI患者住院期間心血管事件的相關(guān)因素進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 心血管事件發(fā)生組和未發(fā)生組患者的臨床特征

2.1.1 一般情況 380名研究對(duì)象中，男282例(74.2%)，年齡的中位數(shù)為60(19)歲，空腹血糖的中位數(shù)為6.20(2.73)mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)的中位數(shù)為11.88(5.76)×109/L，eGFR的中位數(shù)為66.37(25.71)mL · min-1·(1.73 m2)-1，空腹血糖 ≥ 5.6 mmol/L 者261例(68.7%)，白細(xì)胞計(jì)數(shù) ≥14.30×109/L者112例(31.1%)，eGFR<60 mL · min-1·(1.73m2)-1者142例(37.4%)。住院期間發(fā)生心血管事件者154例(40.5%)，其中嚴(yán)重心律失常65例(17.1%)、急性心力衰竭(Killip 2～3級(jí))56例(14.7%)、心源性休克13 例(3.4%)及心源性死亡20例(5.3%)。

2.1.2 臨床特征 心血管事件發(fā)生組與未發(fā)生組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、空腹血糖、血肌酐值、eGFR、血尿素氮、高血壓、糖尿病、cTnT峰值、住院時(shí)間、陳舊性心肌梗死及急診PCI發(fā)生率之間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。和未發(fā)生組相比，發(fā)生組空腹血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，eGFR較低。而發(fā)病時(shí)間、吸煙史、高脂血癥及靜脈溶栓之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。應(yīng)用多元分析模型，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(OR=1.53，95%CI為1.11 ～ 2.50，P< 0.01)、空腹血糖升高(OR=1.08，95%CI為1.04～2.06，P<0.05)和eGFR降低(OR= 1.66，95%CI為1.05～2.63，P<0.05)可作為STEMI患者住院期間心血管事件獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。

2.2 不同危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量的情況下各組資料的臨床特征和心血管事件發(fā)生率

根據(jù)患者出現(xiàn)高血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和腎功能不全上述3個(gè)危險(xiǎn)因素的數(shù)量不同分成0、1、2、3個(gè)四組，分別稱(chēng)為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ組，結(jié)果顯示STEMI患者住院期間心血管事件發(fā)生率在4組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001，結(jié)果見(jiàn)表2)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ組住院期間心血管事件發(fā)生率分別為22.4%、27.5%、49.0%和75.0%。隨著危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量的增加心血管事件發(fā)生率呈遞增趨勢(shì)。見(jiàn)圖1。

表1 心血管事件發(fā)生組與未發(fā)生組資料的臨床特征 例(%)

注：cTnT：肌鈣蛋白T；OMI：陳舊性心肌梗死；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；eGFR單位為mL·min-1·(1.73m2)-1

表2 不同影響因素的情況下各組資料的臨床特征 [n=200,例(%)]

注：cTnT：肌鈣蛋白T；OMI：陳舊性心肌梗死；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；eGFR單位為mL·min-1·(1.73m2)-1

2.3 聯(lián)合空腹血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和eGFR對(duì)STEMI患者的住院預(yù)后的評(píng)估

以不存在任何危險(xiǎn)因素為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算OR值、P值及95%CI。關(guān)聯(lián)性分析顯示STEMI患者存在的不同危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量與住院期間發(fā)生心血管事件相關(guān)(r=0.360，P<0.001)。單因素分析結(jié)果顯示危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)分組、住院時(shí)間、高血壓、糖尿病、陳舊性心肌梗死、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、空腹血糖、eGFR及尿素氮對(duì)住院期間心血管事件均有影響。在調(diào)整了陳舊性心肌梗死、高血壓及住院時(shí)間等其他因素后，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示同時(shí)存在3個(gè)危險(xiǎn)因素的患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有任何危險(xiǎn)因素的7.22倍；而存在1、2個(gè)危險(xiǎn)因素分別是1.18倍和2.98倍。見(jiàn)表3。

圖1 不同危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量情況下各組資料的心血管事件發(fā)生率

表3 影響住院心血管事件多因素logistic回歸分析

3 討論

同既往的相關(guān)研究結(jié)果相似，本研究亦表明空腹血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高及腎功能不全是STEMI患者住院期間發(fā)生心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其可作為STEMI早期危險(xiǎn)分層的評(píng)估因子。聯(lián)合這三個(gè)危險(xiǎn)因素可明顯提升預(yù)測(cè)患者住院期間發(fā)生心血管事件的價(jià)值。

以往研究表明急性高血糖可見(jiàn)于任何類(lèi)型的急性冠脈綜合征患者且與既往是否存在糖尿病無(wú)關(guān)[4]。目前對(duì)于高血糖尚未有統(tǒng)一的定義，大多數(shù)研究把高血糖定義為入院時(shí)血糖6.7～11.1 mmol/L或首次空腹血糖5.5～8.0 mmol/L。急性心肌梗死時(shí)血糖水平升高的發(fā)生機(jī)制尚未完全證實(shí)，目前認(rèn)為是一種應(yīng)激狀態(tài)，其炎性反應(yīng)可引起急性胰島素抵抗，同時(shí)引起兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素等升糖激素分泌增加。本研究表明空腹血糖升高與STEMI患者住院期間心血管事件相關(guān)，可能與以下病因密切相關(guān)。急性心肌梗死高血糖水平可加快及誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，加快NO代謝及加重微循環(huán)的功能障礙[5]；血糖不能充分利用，刺激胰島素釋放，導(dǎo)致高胰島素血癥，引起腎臟吸收水、鈉增加，加重心臟前負(fù)荷；加劇缺血心肌的壞死，使梗死面積擴(kuò)大；氧化應(yīng)激增強(qiáng)，加重細(xì)胞凋亡；微循環(huán)功能受損及冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流；心肌細(xì)胞膜相關(guān)離子流功能異常，影響細(xì)胞電穩(wěn)定性等[6]。AMI伴隨高血糖是否需要積極處理目前尚無(wú)定論。大多數(shù)研究者推薦對(duì)應(yīng)激性高血糖應(yīng)用胰島素治療，他們認(rèn)為胰島素具有抗炎、抗凋亡、促纖維蛋白溶解等特性，并且抑制反應(yīng)性氧簇的形成，改善心肌血流量等[7]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)會(huì)推薦對(duì)于急性冠脈綜合征的患者要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，將血糖維持在6.1～7.8 mmol/L，但對(duì)于老年患者，不主張過(guò)分控制血糖，以免發(fā)生低血糖，反而增加臨床風(fēng)險(xiǎn)[8]。

急性心肌梗死通常伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)的短暫升高，此為急性期反應(yīng)的一部分。炎癥反應(yīng)是人體對(duì)組織損傷反應(yīng)的重要組成部分。炎癥反應(yīng)在急性冠脈綜合征的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色，既往的研究證實(shí)AMI中白細(xì)胞與全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)，與AMI短期及遠(yuǎn)期的臨床預(yù)后有明確的聯(lián)系。Palmerini T等的一項(xiàng)對(duì)3 193名STEMI患者研究分析，發(fā)現(xiàn)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高患者30 d內(nèi)心源性死亡率、1年內(nèi)全因死亡率升高，所以作者認(rèn)為血白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平可預(yù)測(cè)AMI的死亡率。以上研究進(jìn)一步證明，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)AMI患者的死亡率、梗死面積具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值[9]。本研究亦得出同樣的結(jié)果，STEMI住院期間發(fā)生心血管事件組白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于未發(fā)生組，提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)與STEMI近期預(yù)后相關(guān)。AMI時(shí)白細(xì)胞可能通過(guò)釋放多種趨化因子及酶發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)白三烯B4可促使白細(xì)胞遷移至炎性部位并脫顆粒，髓過(guò)氧化物酶參與脂蛋白氧化，均可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[10]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高可減少心外膜血流及心肌灌注，增加冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓負(fù)荷，充血性心力衰竭和死亡發(fā)生率增加[11]，它通過(guò)分泌促炎性細(xì)胞因子，如活性氧、蛋白水解酶、花生四烯酸類(lèi)似物等及細(xì)胞毒性作用引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)與血小板相互作用，促進(jìn)血小板粘附、聚集，致使血栓形成，亦可導(dǎo)致微血管通透性增強(qiáng)、組織損傷及介導(dǎo)缺血再灌組損傷等[12-13]。但白細(xì)胞升高也是機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，心肌梗死時(shí)局部心肌受到損傷，引起局部炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞升高可提高機(jī)體對(duì)炎癥的防御能力，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。因此，白細(xì)胞的作用可能是雙方面的。高血糖使細(xì)胞間黏附分子-1、P選擇素等表達(dá)增加，促進(jìn)粒細(xì)胞在毛細(xì)血管壁聚集，阻塞微循環(huán)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流，最終導(dǎo)致心肌梗死范圍擴(kuò)大[14]。急性冠脈綜合征合并高血糖的患者C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α表達(dá)增加，粘附分子活性增強(qiáng)，白細(xì)胞數(shù)量增加同時(shí)細(xì)胞毒性增強(qiáng)及氧自由基合成增加均加重心肌細(xì)胞壞死和微循環(huán)損傷[15-16]。AMI患者同時(shí)存在高血糖和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高這兩個(gè)危險(xiǎn)因素似乎加重對(duì)心臟的損害，這可能解釋了該類(lèi)型患者心血管事件發(fā)生率增加的原因。

有研究報(bào)道聯(lián)合白細(xì)胞和空腹血糖可提高AMI患者住院死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值，但研究中并沒(méi)有納入腎功能水平。腎功能不全作為心血管疾病的危癥，是影響心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往流行病學(xué)研究已證實(shí)，慢性腎臟疾病患者心血管疾病進(jìn)展迅速，病死率增加[17]。AMI患者即使行PCI后低eGFR住院死亡率及1年死亡率均明顯增高，eGFR是影響AMI預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-19]。同以往的研究類(lèi)似，本研究結(jié)果顯示STEMI住院發(fā)生心血管事件的患者往往具有腎功能不全，腎功能不全對(duì)SETMI的住院預(yù)后有負(fù)面影響。但其發(fā)病機(jī)制尚未明確，慢性腎臟病患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降<50%時(shí)，血中同型半胱氨酸水平明顯升高[20]。同型半胱氨酸是代謝過(guò)程中合成的一種具有潛在細(xì)胞毒性的巰基氨基酸，可促進(jìn)氧自由基如過(guò)氧化氫、超氧陰離子、羥自由基等的產(chǎn)生。超氧陰離子可通過(guò)氧化NO合酶的關(guān)鍵輔助因子，增加內(nèi)源性NO合酶抑制劑，抑制NO產(chǎn)生，并與NO反應(yīng)形成過(guò)氧亞硝酸鹽[21]。尿毒癥毒素因腎臟排泄功能的衰竭而在體內(nèi)蓄積，其中硫酸吲哚酚和硫酸對(duì)甲酚是研究最多的兩個(gè)尿毒素分子，與血管內(nèi)皮功能損傷及炎癥-氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，兩者均可激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、P38等絲裂原活化蛋白激酶及核因子κB等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素、單核細(xì)胞趨化1、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，增加白細(xì)胞在血管的黏附、滾動(dòng)、外滲，促進(jìn)單核細(xì)胞表達(dá)炎性因子IL-6、TNF-α和IL-1β，從而促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)[22]。鑒于上述病理機(jī)制，聯(lián)合這三個(gè)危險(xiǎn)因素可明顯提升預(yù)測(cè)患者住院期間發(fā)生心血管事件的價(jià)值，推測(cè)其主要原因是炎癥反應(yīng)在STEMI整個(gè)病程中有著重要作用，三個(gè)危險(xiǎn)因素的協(xié)同作用促使STEMI的預(yù)后更加嚴(yán)重。

AMI患者實(shí)施個(gè)性化治療前對(duì)疾病準(zhǔn)確的危險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要?？崭寡?、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及eGFR與AMI的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?？崭寡?、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及肌酐，既簡(jiǎn)單普遍又廉價(jià)的指標(biāo)，可作為急性冠脈綜合征危險(xiǎn)分層的評(píng)估因素，有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行早期快速的評(píng)估。早期聯(lián)合這3項(xiàng)危險(xiǎn)因素更有助對(duì)AMI進(jìn)行危險(xiǎn)分層及預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度和早期預(yù)后，指導(dǎo)臨床制定更佳的監(jiān)測(cè)和治療方案，改善患者預(yù)后。