宋秀祖 華優(yōu)

杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科310009

乙型肝炎（乙肝）作為全球傳染性疾病，發(fā)病率較高，我國亦是乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染的高發(fā)區(qū)。在臨床診治過程中，皮膚科醫(yī)師常遇到合并HBV 感染的皮膚病患者，如何合理用藥避免HBV 再激活是臨床應(yīng)重視的問題，尤其是重癥皮膚病患者，如紅斑狼瘡、皮肌炎、天皰瘡、類天皰瘡等自身免疫性皮膚病及重癥藥疹、血管炎等免疫相關(guān)性皮膚病，治療過程中需要大劑量或長期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，如若合并HBV感染則有可能在治療過程中導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，HBV 再激活風(fēng)險(xiǎn)增加。HBV 再激活意味著體內(nèi)HBV 病毒載量急劇升高，進(jìn)一步可引起肝功能損傷，為臨床治療增加了難度。

皮膚科領(lǐng)域的研究證實(shí)，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素致HBV 再激活風(fēng)險(xiǎn)與劑量有關(guān)，高劑量糖皮質(zhì)激素發(fā)生HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)較高［1-2］。但糖皮質(zhì)激素的劑量高低及療程長短與HBV激活是否有關(guān)如何界定，是否需要預(yù)防性抗病毒治療，何時(shí)開始抗病毒治療，如何選擇抗病毒藥物，這些問題如能得到有效解決，對于皮膚醫(yī)師診治合并HBV 感染的皮膚病將大有裨益。鑒于糖皮質(zhì)激素在皮膚科應(yīng)用廣泛，糖皮質(zhì)激素致HBV 再激活問題亟須得到高度重視。

一、HBV再激活的危險(xiǎn)因素

1.HBV 再激活的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)：HBV 再激活是指其他疾病合并非活動(dòng)性HBV 感染者，在使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制類藥物或具有細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)，細(xì)胞免疫受到抑制，HBV 大量復(fù)制導(dǎo)致血清HBV DNA載量急劇升高。進(jìn)一步可導(dǎo)致肝功能損傷，甚至引起肝衰竭。既往HBV 再激活缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前比較認(rèn)可的HBV 再激活診斷標(biāo)準(zhǔn)為［2-3］：①乙肝表面抗原（HBsAg）陽性患者：既往未檢測到HBV DNA，但新近檢測到HBV DNA；既往檢測到HBV DNA，但新近檢測到的HBV DNA 水平較基線升高10 倍；②HBsAg 陰性患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg（+），或在HBsAg（-）且HBV DNA低于檢測下限的患者中再次檢測到HBV DNA。同時(shí)，需要排除巨細(xì)胞病毒、EB病毒或合并其他肝炎病毒如甲型肝炎病毒及丙型肝炎病毒等二重感染。

2.HBV 再激活的病毒血清學(xué)危險(xiǎn)因素：與HBV 再激活相關(guān)的病毒血清學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素為HBV DNA、HBsAg 和乙肝核心抗體（HBcAb）。①HBV DNA 高復(fù)制水平與再激活率密切相關(guān)，檢測HBV DNA 變化能較好地預(yù)測HBV 再激活，是最好的早期預(yù)測因子［4-5］；②HBsAg 和HBcAb 也是HBV 再激活的危險(xiǎn)因素，HBV 再激活不僅出現(xiàn)在HBsAg（+）患者中，也出現(xiàn)在HBsAg（-）HBcAb（+）患者中，但是HBsAg（+）患者發(fā)生HBV 再激活風(fēng)險(xiǎn)顯著高于HBsAg（-）HBcAb（+）患者，再激活率分別為15%～30%和3%［6］。另外，對于HBV DNA 復(fù)制水平高的HBsAg（+）患者，即使采用抗病毒藥物預(yù)防治療，發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)依然較高［7］。

二、糖皮質(zhì)激素劑量及療程與HBV 再激活的關(guān)系

1.糖皮質(zhì)激素致HBV 再激活機(jī)制：HBV 感染是病毒、免疫系統(tǒng)和肝臟之間的相互作用，一般經(jīng)歷四個(gè)階段：免疫耐受、免疫清除、免疫控制和免疫逃逸。糖皮質(zhì)激素作為一種免疫抑制藥物，廣泛用于過敏性疾病、自身免疫性疾病等的治療。①慢性乙肝患者中，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能抑制腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，T細(xì)胞活化不足而導(dǎo)致HBV DNA 復(fù)制增多，炎癥反應(yīng)激活造成肝細(xì)胞破壞；②糖皮質(zhì)激素也可直接激活HBV 基因序列，增強(qiáng)HBV依賴的糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)子活性，刺激HBV轉(zhuǎn)錄并增加HBsAg含量［8］；③糖皮質(zhì)激素還可誘導(dǎo)HBV DNA 多聚酶的活化，進(jìn)一步導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，肝臟受損。在HBV再激活過程中，HBV DNA和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）可同時(shí)升高；也表現(xiàn)為HBV DNA 先行升高，而待ALT 升高時(shí)，HBV DNA反而已經(jīng)下降。系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致無癥狀的慢性肝炎，更多的是引起急性肝炎，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致爆發(fā)性肝衰竭和死亡。

2.糖皮質(zhì)激素劑量及療程與HBV 再激活：長期、大劑量的潑尼松治療可誘導(dǎo)HBV再激活；系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素較吸入糖皮質(zhì)激素更易導(dǎo)致HBV再激活［9-10］。隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)：HBsAg（+）的非霍奇金淋巴瘤患者，治療過程中是否發(fā)生HBV再激活可能取決于潑尼松的使用［11］。前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：特發(fā)性腎病綜合征患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量甲潑尼龍（1 mg·kg-1·d-1）或小劑量甲潑尼龍（0.5 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，標(biāo)準(zhǔn)劑量甲潑尼龍組的HBV 再激活率顯著高于小劑量甲潑尼龍組，證實(shí)HBV 再激活可能與甲潑尼龍劑量相關(guān)［12］。Law等［13］研究認(rèn)為：潑尼松龍用量大于20 mg/d 或療程大于4 周均會(huì)增加HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究表明：糖皮質(zhì)激素的劑量及療程與HBV 激活密切相關(guān)，需要有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

3.糖皮質(zhì)激素致HBV 再激活的危險(xiǎn)分層：糖皮質(zhì)激素治療過程中存在HBV再激活的不同風(fēng)險(xiǎn)梯度，可分為高、中、低三組［14-15］：①高危組（再激活率＞10%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮質(zhì)激素（以潑尼松為例）（10 ～20）mg 或＞20 mg，療程≥4 周；②中危組（再激活率1%～10%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮質(zhì)激素＜10 mg，療程≥4 周；或者HBsAg（-），HBcAb（+），每日糖皮質(zhì)激素（10 ～20）mg或＞20 mg，療程≥4周；③低危組（再激活率＜1%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮質(zhì)激素任意劑量，療程≤1周；或者HBsAg（-），HBcAb（+），每日糖皮質(zhì)激素任意劑量，療程≤1 周；或者每日糖皮質(zhì)激素＜10 mg，療程≥4周。

三、糖皮質(zhì)激素致HBV再激活的預(yù)防與治療

1.糖皮質(zhì)激素致HBV 再激活的預(yù)防：2014年美國胃腸病學(xué)會(huì)指南建議［16］：應(yīng)根據(jù)糖皮質(zhì)激素用量及療程的風(fēng)險(xiǎn)高低來決定是否篩查HBV血清學(xué)相關(guān)標(biāo)志物。對于低危組可不常規(guī)進(jìn)行篩查，即對于使用糖皮質(zhì)激素療程不超過1周，或者糖皮質(zhì)激素用量（以潑尼松為例）小于10 mg，而總療程不超過4 周的患者可不常規(guī)篩查HBV 血清學(xué)標(biāo)志物。而對于長期或大劑量系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)在治療前確定患者是否為HBV 慢性感染患者，篩查HBV相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物判斷HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)預(yù)防性治療。

預(yù)防治療的療程：對于伴有HBV 慢性感染的皮膚病患者，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療過程中，一般采用HBV DNA指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。對于激素治療后HBV DNA 由陰性轉(zhuǎn)為陽性，需立即開始核苷類似物預(yù)防性治療［17］。預(yù)防的療效與抗病毒藥物使用療程相關(guān)，短期的抗病毒治療無法降低HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)，因此有學(xué)者建議抗病毒藥物預(yù)防治療時(shí)間應(yīng)大于24 個(gè)月［18］。也有學(xué)者建議：預(yù)防性抗病毒治療應(yīng)至少維持到糖皮質(zhì)激素使用結(jié)束后6 個(gè)月；若基線期出現(xiàn)高病毒載量，治療應(yīng)延長至糖皮質(zhì)激素使用結(jié)束后12個(gè)月［19］。因?yàn)榇私ㄗh更貼合臨床實(shí)際情況，建議預(yù)防治療的療程以此為參考。

預(yù)防治療的藥物選擇：抗病毒藥物拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋等均可用于預(yù)防治療。恩替卡韋和替諾福韋療效優(yōu)于拉米夫定，因其能更有效抑制病毒復(fù)制，且耐藥風(fēng)險(xiǎn)低。Buti等［20］證實(shí)恩替卡韋、替諾福韋能快速降低HBV DNA 的復(fù)制水平，在HBV 再激活過程中使用能顯著降低肝衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)，從而成為拉米夫定的良好替代者。如果從治療成本等綜合因素考慮，對于HBV 載量低于下限者仍可選擇價(jià)格較低的拉米夫定等治療，但不推薦使用干擾素進(jìn)行預(yù)防治療［21］。

2.HBV 再激活后的治療：2017年歐洲慢性HBV 感染臨床指南指出：治療指征取決于HBV DNA 載量、ALT 水平以及肝硬化程度［22］。一旦HBV 再激活，應(yīng)立即停用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物，建議患者至肝病科積極采取抗病毒治療。既往研究認(rèn)為，ALT 和HBV DNA 載量升高后采用補(bǔ)救性治療并不能阻止肝功能衰竭的進(jìn)展。但張浩曄等［23］研究發(fā)現(xiàn)，未使用抗HBV 藥物的再激活患者，其肝功能損害程度及死亡率均明顯高于使用抗HBV 藥物者，提示HBV 再激活后及時(shí)抗病毒治療對預(yù)后有改善。

再激活治療的藥物選擇：2015年世界衛(wèi)生組織慢性HBV感染指南推薦：成人、青少年以及大于12 歲兒童選擇替諾福韋或恩替卡韋；2 ～11 歲兒童推薦使用恩替卡韋［24］。一旦發(fā)生肝功能衰竭，可進(jìn)行肝移植，但由于患者本身的基礎(chǔ)疾病，肝移植的效果尚不明確。需要肝病內(nèi)外科的聯(lián)合治療。由于HBV 再激活后的治療難度大，因此預(yù)防的重要性不言而喻。皮膚科醫(yī)師更應(yīng)掌握如何預(yù)防HBV的再激活。

四、結(jié)語

隨著免疫抑制劑在臨床上應(yīng)用的日益增多，HBV再激活已經(jīng)成為慢性非活動(dòng)性HBV感染者需要面臨的重要問題。皮膚科系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素較為廣泛，重視HBV再激活發(fā)生的危險(xiǎn)因素，掌握糖皮質(zhì)激素致HBV 再激活的危險(xiǎn)分層，加強(qiáng)對使用糖皮質(zhì)激素治療的HBV慢性感染患者再激活的預(yù)防及管理，將對臨床工作大有裨益。皮膚科學(xué)界同仁需要共同努力，防微杜漸，在掌握相關(guān)理論知識(shí)的基礎(chǔ)上，在臨床中仔細(xì)觀察，規(guī)范診斷和治療，盡可能地減少和避免HBV 再激活的發(fā)生，最大程度地為患者解除痛苦。