王剛

第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院，西安710032

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，針對(duì)特定靶點(diǎn)進(jìn)行生物治療已經(jīng)成為多種疾病的重要治療手段。在皮膚科，生物制劑用于炎癥、過(guò)敏、自身免疫和腫瘤等疾病的治療也取得了巨大的成功，在解決一些難治或危重病例的治療方面發(fā)揮了獨(dú)到的作用。盡管生物治療具有特異性靶向治療的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用的總體安全性良好，但在研發(fā)階段和上市后的應(yīng)用中也都出現(xiàn)了一定的不良反應(yīng)甚至嚴(yán)重不良事件，給患者造成不同程度的健康傷害，部分生物制劑由于嚴(yán)重不良事件未通過(guò)臨床試驗(yàn)，或在上市后撤市。因此，在開展生物治療時(shí)準(zhǔn)確把握各種生物制劑的安全性，最大程度地避免或降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，是治療成功的重要前提。

一、皮膚科主要生物制劑的主要不良反應(yīng)

目前生物治療在皮膚科應(yīng)用最廣泛的疾病是銀屑病，主要制劑有腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑、白細(xì)胞介素12/23（IL-12/23）拮抗劑和白細(xì)胞介素17（IL-17）拮抗劑［1-3］。其他疾病還包括特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹、自身免疫性大皰病、結(jié)締組織病、惡性黑素瘤等［4-7］，所用的生物制劑各不相同，在安全性方面的主要關(guān)注點(diǎn)也有所差異。

我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的TNF-α 拮抗劑主要有依那西普（Etanercept）及其生物類似物、英夫利西單抗（Inflaximab）和阿達(dá)木單抗（Adalimumab），雖然在療效和安全性方面各有各的特點(diǎn)，但這類藥物最值得重視的不良反應(yīng)是結(jié)核桿菌感染或播散，以及乙肝病毒（HBV）的再激活，需要特別注意用藥前的篩查和治療過(guò)程中的監(jiān)視［1，3，8］。生物治療造成丙肝病毒（HCV）再激活的概率較低，但對(duì)于有肝功能異常者仍需要密切觀察。有報(bào)道在接受TNF-α 拮抗劑治療的患者中有37%出現(xiàn)了抗dsDNA 等自身抗體，其中以英夫利西單抗治療者居多，雖然多數(shù)患者停藥后自身抗體可逐漸消退，但也有發(fā)展成為紅斑狼瘡的病例需要進(jìn)行免疫抑制治療［2］。其他可能發(fā)生的不良反應(yīng)還有上呼吸道感染、其他嚴(yán)重感染、藥物過(guò)敏、注射部位反應(yīng)、銀屑病皮疹加重或發(fā)生膿皰、心肌損害、高血壓、神經(jīng)脫髓鞘病變等［8］。理論上，生物制劑特別是TNF-α拮抗劑有潛在的誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但迄今大樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)并未得出肯定的結(jié)論［1-2］。我國(guó)于2007年批準(zhǔn)英夫利西單抗上市，已報(bào)道的最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、上呼吸道感染、皮疹等，少量病例出現(xiàn)結(jié)核感染等［9］。阿達(dá)木單抗在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)使用后，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要不良反應(yīng)為皮疹、肝功能受損等［10-11］。

已獲得國(guó)內(nèi)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的IL-12/23 拮抗劑是針對(duì)其共同亞單位P40 的烏司奴單抗（Ustekinumab），在國(guó)內(nèi)外進(jìn)行的臨床研究或觀察中其總體安全性良好［12-13］。需要注意的是，少數(shù)接受生物治療的患者可能發(fā)生，包括心肌梗死、腦血管意外甚至心源性猝死。盡管并沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但數(shù)據(jù)顯示，接受烏司奴單抗治療者發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件的例數(shù)最多［1-2，8］。

在IL-17 拮抗劑中，抗IL-17A 司庫(kù)奇尤單抗（Secukinumab）已經(jīng)完成了國(guó)內(nèi)注冊(cè)臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)不久將會(huì)獲批上市。另外，一些其他的制劑品種以及IL-17A 受體單抗在國(guó)外也已經(jīng)陸續(xù)用于臨床。值得特別關(guān)注的IL-17拮抗劑的主要不良反應(yīng)是發(fā)生皮膚黏膜念珠菌感染，這與IL-17 通路在機(jī)體抗真菌感染中的重要作用有關(guān)［12，14］。其他少見(jiàn)的不良事件還包括白細(xì)胞減少癥和炎癥性腸病。在IL-17A 受體單抗Brodalumab 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中有3 例患者企圖或?qū)嵤┝俗詺ⅲ渌鸌L-17 拮抗劑沒(méi)有類似現(xiàn)象，因此患者發(fā)生抑郁或自殺與IL-17拮抗劑的相關(guān)性需要引起重視，但尚缺乏確鑿證據(jù)，存在爭(zhēng)議［2］。

奧馬珠單抗（Omalizumab）是抗IgE人源化單克隆抗體，用于治療重癥過(guò)敏性哮喘、頑固的慢性蕁麻疹等由IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病，也有成功治療重癥大皰性類天皰瘡的報(bào)道，我國(guó)已批準(zhǔn)的適應(yīng)證是過(guò)敏性哮喘。臨床應(yīng)用奧馬珠單抗需要注意的主要不良反應(yīng)包括各種過(guò)敏反應(yīng)和發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，其他還有惡心、頭痛、鼻咽喉部腫脹、咳嗽、關(guān)節(jié)痛和上呼吸道感染等［5，15］。

拮抗IL-4/IL-13通路是治療特應(yīng)性皮炎的靶向策略，目前應(yīng)用最廣泛的是抗IL-4 受體單抗Dupilumab，但在我國(guó)尚未獲批臨床應(yīng)用。Dupilumab 的主要不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)、結(jié)膜炎、瞼緣炎、角膜炎、頭痛、皰疹病毒感染、一過(guò)性嗜酸粒細(xì)胞增多等［4，16］。

針對(duì)B 細(xì)胞表面CD20 或CD19 分子的生物制劑是治療以B 細(xì)胞為主的免疫紊亂或B 細(xì)胞腫瘤的有效手段，目前應(yīng)用最廣泛的是抗CD20單抗——利妥昔單抗（Rituximab），該單抗屬于人-鼠嵌合抗體，1997年批準(zhǔn)用于濾泡B 細(xì)胞淋巴瘤，2006年批準(zhǔn)用于抗TNF-α 治療無(wú)效的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。皮膚科應(yīng)用利妥昔單抗治療重癥天皰瘡、結(jié)締組織病等疾病，雖然屬于適應(yīng)證外用藥，但也得到國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)的支持。由于利妥昔單抗注射后能夠快速清除體內(nèi)的B細(xì)胞，因此會(huì)造成體液免疫的一過(guò)性缺陷，其主要不良反應(yīng)包括各種感染和HBV 再激活，其他不良反應(yīng)還有輸液反應(yīng)、過(guò)敏甚至重癥藥疹、心律失常、腎臟毒性等［17］。利妥昔單抗在我國(guó)應(yīng)用的安全性情況主要是個(gè)案報(bào)道，包括輸液反應(yīng)、肺部感染、心律失常等［18-21］。

二、生物治療前和治療過(guò)程中的篩查與監(jiān)視

開始生物治療之前對(duì)患者的健康狀況進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估和篩查，對(duì)于確保生物治療的安全具有關(guān)鍵的作用。要通過(guò)詢問(wèn)病史了解患者既往患病情況，特別是累及重要臟器的疾病和感染、自身免疫、腫瘤等病史；同時(shí)還要掌握患者既往的治療史，尤其是生物治療的療效和安全性情況。用藥前需要做的輔助檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、胸部X 線攝片等。根據(jù)不同生物制劑的作用機(jī)制和對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)影響的差異，還要做必要的重點(diǎn)篩查［1-2］。所有的生物制劑使用前都應(yīng)進(jìn)行結(jié)核病、HBV、HCV、HIV和惡性腫瘤篩查，活動(dòng)性感染患者不應(yīng)使用生物治療。對(duì)于有潛伏性結(jié)核感染，既往有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病史、但無(wú)法證實(shí)是否進(jìn)行了足夠療程的抗結(jié)核治療的患者，在考慮生物治療的收益大于風(fēng)險(xiǎn)后，可在應(yīng)用生物治療前接受抗結(jié)核治療。對(duì)于HBV 攜帶者，是否給予生物治療應(yīng)當(dāng)綜合考慮其病毒載量和肝功能等指標(biāo)。應(yīng)用TNF-α 拮抗劑需注意有無(wú)發(fā)生心衰、自身免疫病和神經(jīng)脫髓鞘病變的風(fēng)險(xiǎn)［1-3］。應(yīng)用IL-17 拮抗劑時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注發(fā)生真菌感染和炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)［1-2］。應(yīng)用奧馬珠單抗和Dupilumab 前都應(yīng)仔細(xì)排查有無(wú)寄生蟲感染，前者還需要篩查呼吸道感染和腫瘤，后者則應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注是否有眼部疾病等相關(guān)病史［14-15］。利妥昔單抗的篩查重點(diǎn)是HBV感染以及心臟和胃腸道健康狀況［13］。

生物治療開始后以及治療過(guò)程中乃至治療停止后的一定時(shí)期內(nèi)，要注意監(jiān)視有無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理。各種感染是監(jiān)視的重點(diǎn)，由于結(jié)核和乙肝在我國(guó)的感染率較高，更需要特別警惕。在生物制劑治療期間，定期監(jiān)測(cè)HBV 活動(dòng)性指標(biāo)和肝功能，干擾素γ 釋放實(shí)驗(yàn)（常用T-SPOT TB技術(shù)）和胸部X線檢查應(yīng)至少半年復(fù)查1 次。對(duì)于在接受生物治療期間出現(xiàn)的結(jié)核新發(fā)感染患者，或潛伏性結(jié)核患者在生物治療期間出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病癥狀，應(yīng)停用生物治療，并立即給予抗結(jié)核治療；對(duì)生物治療期間發(fā)生的HBV 再激活的患者，應(yīng)停用生物制劑，并開始抗病毒治療及適當(dāng)?shù)闹С种委?。生物制劑還有可能誘發(fā)自身免疫病、神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器損害、惡性腫瘤等問(wèn)題，雖然發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生后果嚴(yán)重，應(yīng)要求患者及時(shí)復(fù)診，并進(jìn)行定期隨訪。此外，皮下注射制劑容易出現(xiàn)注射部位紅腫、瘙癢或疼痛，應(yīng)注意掌握注射深度，必要時(shí)局部可冷敷，但不宜外用糖皮質(zhì)激素類藥物。人-鼠嵌合抗體如英夫利西單抗、利妥昔單抗在靜脈滴注時(shí)部分患者可能發(fā)生輸液反應(yīng)甚至過(guò)敏性休克，可預(yù)先使用抗組胺劑，控制輸液速度并密切觀察，一旦發(fā)生要及時(shí)處理。

三、特殊人群應(yīng)用生物制劑的安全性考慮

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)目前臨床應(yīng)用的生物制劑的妊娠期安全性評(píng)級(jí)大多為B，意味著孕婦接受生物治療的總體安全性良好。多項(xiàng)研究關(guān)注妊娠期間應(yīng)用生物制劑對(duì)胎兒的影響，發(fā)現(xiàn)在TNF-α 拮抗劑治療者中發(fā)生胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)輕度升高，約為3.6% ～5.0%（對(duì)照組為1.5% ～4.7%）但并不具有普遍的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其他可能與TNF-α拮抗劑相關(guān)的妊娠結(jié)局包括早產(chǎn)、低體重嬰兒和選擇性終止妊娠，未發(fā)現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn)或死胎發(fā)生率升高。妊娠期使用其他生物制劑尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生明顯影響［1-2，22］。盡管目前妊娠期生物治療的安全性表現(xiàn)良好，但用藥前仍需要充分告知患者有造成胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。對(duì)于妊娠期接受生物制劑者，其嬰兒出生后應(yīng)推遲減毒活疫苗的接種。

兒童應(yīng)用生物制劑的療效和安全性整體情況良好，但數(shù)據(jù)量和證據(jù)等級(jí)均較局限。依那西普是臨床證據(jù)最多的一種，在美國(guó)和歐洲分別被批準(zhǔn)用于4 歲和6 歲以上兒童銀屑病的治療。美國(guó)FDA批準(zhǔn)英夫利西單抗用于6歲以上克羅恩病兒童，阿達(dá)木單抗用于4 歲以上幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎兒童。歐洲藥物管理局（EMA）則已批準(zhǔn)烏司奴單抗用于12 歲以上兒童重癥斑塊狀銀屑病，阿達(dá)木單抗可作為4 歲以上兒童重癥斑塊狀銀屑病的一線治療用藥［23］。近期一項(xiàng)回顧性研究報(bào)告了兒童應(yīng)用生物制劑可能發(fā)生的安全性問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)38.7%的患者出現(xiàn)一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的是注射部位反應(yīng)（18.9%），其次為呼吸道感染（11.3%），僅2.8%的患者因不良反應(yīng)需要停止生物治療［24］。與成年人相比，兒童一旦應(yīng)用生物制劑，其需要常年使用的可能性更大，因此由于長(zhǎng)期生物治療而誘發(fā)自身免疫病或惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更值得關(guān)注。

對(duì)于既往有惡性腫瘤病史，因銀屑病、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等需要應(yīng)用生物制劑者，目前有限的資料并未發(fā)現(xiàn)明顯增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［25］。考慮到生物制劑理論上可能存在的對(duì)免疫監(jiān)視功能的抑制作用，如果原患腫瘤屬于侵襲性、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大、手術(shù)治療后未滿5年的患者，還是建議慎用或盡量不用生物治療。

四、結(jié)語(yǔ)和展望

毫無(wú)疑問(wèn)，生物治療是臨床治療學(xué)發(fā)展過(guò)程中的重要進(jìn)展，為許許多多的重癥和難治性疾病患者帶來(lái)了福音和希望。生物制劑在銀屑病、特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹、惡性黑素瘤等皮膚病的治療中也得到廣泛應(yīng)用。臨床工作中在關(guān)注其療效的同時(shí)必須高度重視其安全性。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和技術(shù)的進(jìn)步，新的生物治療方法和手段還在不斷涌現(xiàn)，在取得臨床成功的同時(shí)也必將會(huì)在安全性方面帶來(lái)更多的挑戰(zhàn)，值得我們重視和關(guān)注。未來(lái)，藥物基因組學(xué)以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念和技術(shù)方法的引入有望在很大程度上解決治療反應(yīng)個(gè)體差異的關(guān)鍵問(wèn)題，將生物治療推向更加高效和安全的新階段。