于瑞星，薛 珂，2，崔 勇?

（1.中日友好醫(yī)院 皮膚病與性病科，北京 100029；2.中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

痤瘡是皮膚科常見慢性炎癥性、 毛囊皮脂腺疾病，好發(fā)于青春期。 流行病學(xué)研究表明，痤瘡患病率約為88%～94%。 痤瘡典型皮損包括白頭粉刺、黑頭粉刺、炎性丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫，部分患者在病程后期可出現(xiàn)不同程度的萎縮性和（或）增生性瘢痕，甚至部分患者可出現(xiàn)瘢痕疙瘩，對(duì)患者的社交、心理、美觀等方面產(chǎn)生巨大影響。 痤瘡發(fā)生主要與性激素水平失衡、皮脂分泌過多、痤瘡丙酸桿菌感染、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常等因素有關(guān)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。 近年研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡發(fā)病存在遺傳背景，易感基因包括1q24.2、11p11.2、8q24、11q13.1、5q11.2 和1q41 等，且上述基因過度表達(dá)可能與痤瘡形成相關(guān)。 現(xiàn)對(duì)目前痤瘡瘢痕流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制[痤瘡丙酸桿菌感染和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 （transforming growth factor，TGF）-β 通路]及光電治療進(jìn)行綜述。

1 痤瘡瘢痕流行病學(xué)

流行病學(xué)研究表明，痤瘡瘢痕在普通人群發(fā)生率約為1%～11%[1]，其中輕度痤瘡患者發(fā)生率為26.7%，中度痤瘡患者為51.3%，重度痤瘡患者為76.7%，提示痤瘡瘢痕發(fā)生率與痤瘡嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；同時(shí)痤瘡瘢痕發(fā)生率還與痤瘡復(fù)發(fā)情況、是否及時(shí)診治等因素相關(guān)[1，2]。

近幾年不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)痤瘡瘢痕展開流行病調(diào)查。2015 年，Hayashi 等[3]對(duì)日本240 例痤瘡患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，61.2%患者皮損愈合后留有萎縮性瘢痕，14.2%留有增生性瘢痕，且病情越重痤瘡瘢痕發(fā)生率越高，甚至15%輕度患者也會(huì)留有不同程度的瘢痕。 2016 年，Lauermann 等對(duì)2201 例18 歲巴西青年患者研究發(fā)現(xiàn)22%青少年痤瘡患者會(huì)留有不同程度的痤瘡瘢痕[4]。 2016 年等Dréno 等對(duì)2926 例歐洲大學(xué)生研究表明62.9%痤瘡患者皮損愈合后留有不同程度痤瘡瘢痕[5]。 2017 年，Tan 等對(duì)1972 例美國(guó)痤瘡患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)43%會(huì)留有痤瘡瘢痕，并且痤瘡瘢痕的發(fā)生與痤瘡嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]。

綜上，不同國(guó)家和地區(qū)研究表明，約20%～60%痤瘡患者會(huì)留有不同程度的瘢痕且與痤瘡嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，甚至輕度痤瘡亦存在留有瘢痕的風(fēng)險(xiǎn)，因此預(yù)防及早期精準(zhǔn)治療是防止痤瘡瘢痕發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。痤瘡瘢痕可分為萎縮性瘢痕和增生性瘢痕，不同類型痤瘡瘢痕有不同的發(fā)病機(jī)制和治療方法，但不管哪種類型痤瘡瘢痕使用激光、射頻、藥物等常見治療方法，均不能在臨床上達(dá)到治愈。因此有必要探討?zhàn)畀忨：郯l(fā)病機(jī)制及發(fā)現(xiàn)有效的治愈手段以便解決患者美容需求及心理需求。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在痤瘡皮損愈合過程中，會(huì)留下不同程度的萎縮或增生性瘢痕。這可能與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） 與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）表達(dá)失衡、TGF-β 異常表達(dá)等相關(guān)。 在痤瘡炎癥期，MMPs 產(chǎn)生增多，包括MMP-1、MMP-3、MMP-9，降解真皮膠原，產(chǎn)生萎縮性瘢痕。 隨著膠原纖維降解，真皮組織TGF-β 合成增加，新的膠原纖維形成，可導(dǎo)致增生性瘢痕[7]。

2 痤瘡丙酸桿菌感染與痤瘡瘢痕

近年來隨著基因檢測(cè)水平和培養(yǎng)技術(shù)迅速發(fā)展，全基因組測(cè)序、分型、菌群與宿主相互作用及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病中起著重要作用，也是影響患者病情、病程乃至預(yù)后的重要因素之一[8，9]。近10 年研究表明痤瘡丙酸桿菌的感染與痤瘡瘢痕之間存在相關(guān)性，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2008 年Choi 等研究表明，痤瘡丙酸桿菌在真皮成纖維細(xì)胞中可通過TNF-α 信號(hào)通路增加proMMP-2 蛋白酶表達(dá)，但不表達(dá)proMMP-9 蛋白酶，提示痤瘡丙酸桿菌不僅僅是真皮內(nèi)共生菌，而是參與了痤瘡炎癥反應(yīng)。 2010 年Holland 等研究發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌可產(chǎn)生水解酶，降解真皮組織成分，發(fā)揮細(xì)菌毒性[10]，推測(cè)痤瘡丙酸桿菌通過降解真皮膠原纖維進(jìn)而導(dǎo)致萎縮性瘢痕發(fā)生，但具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究證實(shí)。 2011 年Takashi 等研究表明，痤瘡丙酸桿菌可以增加MMP-1 表達(dá)水平，而MMP-1 表達(dá)增加可降解真皮膠原纖維，從而產(chǎn)生萎縮性瘢痕[11]。 2014 年，Romano 等研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌IA 型和IA-2/IB 型在皮膚瘢痕組織中占主導(dǎo)地位[12]。 以上研究推測(cè)痤瘡丙酸桿菌在細(xì)胞內(nèi)可能通過改變與細(xì)胞增殖、細(xì)胞骨架形成以及細(xì)胞代謝相關(guān)的關(guān)鍵基因表達(dá)，從而降解真皮膠原纖維，進(jìn)而導(dǎo)致瘢痕產(chǎn)生，但具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

3 TGF-β 通路與痤瘡瘢痕

TGF-β 主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡及產(chǎn)生多種細(xì)胞外基質(zhì)，包括膠原蛋白、彈性蛋白及纖維蛋白。 在哺乳動(dòng)物中TGF-β 家族包括3 個(gè)成員：TGF-β1、TGF-β2 和TGF-β3，瘢痕形成過程中TGF-β1 表達(dá)上調(diào)。激活的TGF-β1 首先與細(xì)胞表面TGF-βRII 二聚體結(jié)合形成復(fù)合物，然后與TGF-βRI 結(jié)合，形成四聚體受體復(fù)合物。 TGF-βRII 使TGF-βRI 的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域磷酸化，激活TGF-βRI 的 激 酶 活 性。 TGF-βRI 與Smad2/3 磷 酸 化，Smad2/3 與Smad4 或TIFIγ 形成復(fù)合物。 激活的Smad 復(fù)合物通過Smad 反應(yīng)原件調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

近年來，關(guān)于TGF-β 通路研究較多，主要與皮膚創(chuàng)傷愈合、瘢痕形成及腫瘤相關(guān)。2006 年，Al-Attar 等研究發(fā)現(xiàn)將瘢痕疙瘩組織中分離的成纖維細(xì)胞放在在5ng/ml TGFβ 組織液中，通過PCR 檢測(cè)DNA 濃度發(fā)現(xiàn)膠原合成增加，但正常組織成纖維細(xì)胞置于上述組織液中，未發(fā)現(xiàn)膠原合成增加，提示TGF-β 僅能刺激瘢痕疙瘩組織中成纖維細(xì)胞合成膠原纖維而不對(duì)正常組織中成纖維細(xì)胞無刺激作用[13]。 2008 年，Barrientos 等研究發(fā)現(xiàn)在激光治療痤瘡萎縮性瘢痕患者過程中表皮再生化可產(chǎn)生刺激膠原再生的細(xì)胞因子，從而促進(jìn)萎縮性瘢痕修復(fù)[14]。 2011 年，Abdou 等納入16 例瘢痕疙瘩、10 例增生性瘢痕、10 例術(shù)后增生瘢痕患者和10 例年齡及性別相匹配的健康受試者，通過組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕組織中對(duì)瘢痕形成起著重要作用；另外發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞在瘢痕的形成過程中主要是誘導(dǎo)纖維化形成，因此早期干預(yù)TGFβ1 上游通路和角質(zhì)形成細(xì)胞分化對(duì)增生性瘢痕及瘢痕疙瘩治療提供新思路[15]。

2013 年，Lee 等研究發(fā)現(xiàn)在痤瘡瘢痕組織中發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，提示對(duì)痤瘡瘢痕患者繼續(xù)抗炎治療有利于抑制痤瘡瘢痕形成；通過組織病理學(xué)及免疫組化方法發(fā)現(xiàn)在痤瘡萎縮性瘢痕形成過程中，MMP-1、MMP-9 過度表達(dá)，TGF-β 表達(dá)減少，真皮內(nèi)膠原纖維合成減少，促使萎縮性痤瘡瘢痕形成[7]。 2016 年Kwan 等納入8 例燒傷患者和3例健康患者，研究結(jié)果表明，在增生性燒傷瘢痕患者中，TGF-β 表達(dá)增加，白介素-1β 表達(dá)減少，刺激前纖維細(xì)胞因子、膠原纖維和肌成纖維細(xì)胞過度表達(dá)，促進(jìn)增生性瘢痕形成[16]。 2017 年，Horigome 等研究表明，TGF-β 可刺激真皮成纖維細(xì)胞生成纖維母細(xì)胞生成因子，從而促進(jìn)瘢痕形成[17]。 2015 年，Min 等對(duì)20 例中度痤瘡及痤瘡瘢痕患者行激光治療，將TGF-β 和膠原蛋白-1 作為治療痤瘡瘢痕療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)微針射頻治療效果優(yōu)于雙極射頻[18]。 綜上所述，TGF-β 上調(diào)與痤瘡增生瘢痕存在相關(guān)性，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

4 痤瘡瘢痕的治療

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，治療痤瘡萎縮性瘢痕的方法隨之迅速發(fā)展，包括外科療法比如皮膚磨削術(shù)、皮下分離術(shù)、環(huán)術(shù)、組織填充術(shù)，化學(xué)剝脫術(shù)、激光治療、微針治療、富血小板血漿技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)等。 其中激光治療在臨床應(yīng)用廣泛，主要分為剝脫性激光如鉺激光、二氧化碳激光，及非剝脫性如1565nm 激光、1550nm、1540nm、1440nm 激光等。

近幾年激光術(shù)后產(chǎn)品應(yīng)用越來越得到重視，臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后使用硅凝膠或表皮生長(zhǎng)因子可增加激光術(shù)后療效。 Khamthara 等納入19 例痤瘡萎縮性瘢痕患者，兩側(cè)面部均給予鉺激光每月1 次，共3 次治療，治療間隔期一側(cè)面部給予硅凝膠，一側(cè)安慰劑，客觀評(píng)估后發(fā)現(xiàn)使用硅凝膠可增加鉺激光療效[19]。Stoddard 等納入12 例萎縮性痤瘡瘢痕患者，激光術(shù)后給予為期12 周的表皮生長(zhǎng)因子乳膏一天兩次治療，結(jié)果提示表皮生長(zhǎng)因子能夠改善痤瘡萎縮性瘢痕，增加激光術(shù)后療效[20]。

隨著光電技術(shù)治療機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)治療且安全，因此越來越多的學(xué)者主張聯(lián)合治療痤瘡萎縮性瘢痕。 Rana 等納入60 例痤瘡萎縮性瘢痕患者，面部一側(cè)給予微針治療，另一側(cè)給予微針聯(lián)合70%乙醇酸治療，客觀評(píng)估發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)治療[21]。 Abdel 等納入30 例痤瘡瘢痕患者，面部一側(cè)給予二氧化碳激光治療，另一側(cè)給予二氧化碳激光聯(lián)合自體血清干細(xì)胞注射（plalelet rich plasma，PRP）治療，發(fā)現(xiàn)RPR 聯(lián)合二氧化碳治療效果優(yōu)于二氧化碳單獨(dú)治療[22]。Faghihi 等先用皮下分離術(shù)剝離患者痤瘡萎縮性瘢痕，2 周后再使用微針射頻治療，效果優(yōu)于單獨(dú)使用微針射頻[23]。 Nilforoushzadeh MA 等研究表明二氧化碳激光聯(lián)合剝離效果優(yōu)于單獨(dú)使用二氧化碳激光[24]。

目前射頻技術(shù)廣泛用于痤瘡萎縮性瘢痕，副作用少且療效肯定得到一致認(rèn)可。 Goel 等研究表明，非剝脫射頻對(duì)IV-V 型皮膚車廂型和淺表型痤瘡萎縮性瘢痕效果佳[25]。DaiR 等Meta 分析研究表明，射頻在治療痤瘡萎縮性瘢痕與其他激光治療效果相當(dāng)，但色素沉著降低，紅斑持續(xù)與創(chuàng)傷愈合時(shí)間縮短，但疼痛感與激光相似[26]。

另外需要注意在光電治療時(shí)一定要詢問是否近半年有系統(tǒng)使用異維A 酸治療痤瘡的病史，因?yàn)榧韧J(rèn)為系統(tǒng)使用維A 酸6 個(gè)月內(nèi)可增加術(shù)后增生性瘢痕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2017 年Saluja 等研究表明異維A 酸停用1 個(gè)月后使用1550nm 非剝脫激光治療痤瘡萎縮性瘢痕，并未在治療區(qū)域發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，提示停用異維A 酸后無需等待6 個(gè)月，而1 個(gè)月后就可以使用非剝脫激光治療痤瘡萎縮性瘢痕[27]。

痤瘡瘢痕嚴(yán)重影響患者身心健康，光電治療效果差異大，因此預(yù)防痤瘡瘢痕發(fā)生尤為重要。 本文從痤瘡丙酸桿菌感染和TGF-β 通路兩個(gè)方面闡述了痤瘡瘢痕發(fā)病機(jī)制，考慮不同亞型的痤瘡丙酸桿菌感染和TGF-β 通路的激活與痤瘡瘢痕的發(fā)生密切相關(guān)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。 隨著光電技術(shù)發(fā)展，聯(lián)合治療及射頻治療越來越得到推薦，且術(shù)后用修復(fù)產(chǎn)品可增加光電療效。