王濤 趙燁 惠杰

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常之一，在人群中發(fā)病率為1%～2%，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率也在增高，80歲以后達(dá)到10%～17%[1]。AF不僅有誘發(fā)或加重心力衰竭等危險(xiǎn)，而且可以形成血栓并引起其他部位血栓栓塞事件，其中以腦卒中最為常見、危害最大[2]。AF可致殘，甚至造成死亡，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響?？鼓委熓茿F治療的核心，為了量化卒中風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)以及心律協(xié)會(huì)（ACC/AHA/HRS）推薦使用血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc）評(píng)估治療的潛在效益。目前預(yù)防AF血栓栓塞并發(fā)癥最常用的方法是口服抗凝藥，但因其具有出血風(fēng)險(xiǎn)、用藥禁忌、患者依從性差等弊端，通常不能完全達(dá)到房顫抗凝的預(yù)期效果。

左心耳（left atrial appendages，LAA）是在胚胎時(shí)期產(chǎn)生的，作為左心房的附屬結(jié)構(gòu)，內(nèi)壁中有較發(fā)達(dá)的梳狀肌和肌小樑，這種結(jié)構(gòu)是LAA易形成血栓的原因之一。AF發(fā)作時(shí)，心臟節(jié)律不規(guī)則，LAA收縮功能異常，血流易于停滯在其中，這是LAA易形成血栓的又一原因。有研究稱，負(fù)荷過重的LAA中von Willebrand因子（簡(jiǎn)稱vW因子）表達(dá)增多，因此血小板易黏附于此并且形成血栓[3]。隨著對(duì)左心房研究認(rèn)識(shí)的加深，現(xiàn)已證實(shí)，在AF患者中，90%血栓栓子來自LAA[4]。因此左心耳封堵術(shù)（occlusion of the left atrial appendage，LAAO）可能成為AF患者防治血栓的另一種有效方法，特別是對(duì)于有長(zhǎng)期口服抗凝禁忌的高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）。

1 藥物抗凝治療及外科手術(shù)治療

目前常用的抗凝藥主要為以華法林為代表的傳統(tǒng)抗凝藥和以達(dá)比加群酯為代表的新型抗凝藥。華法林用于臨床抗凝具有悠久歷史，其作用在臨床長(zhǎng)期實(shí)踐中已得到肯定。因其受飲食變化、肝功能情況、其他藥物相互作用等各種因素影響，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）以調(diào)整藥物用量，導(dǎo)致患者的依從性較差，加之藥效受外界因素影響，可能出現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)，使得華法林的臨床應(yīng)用受到廣泛限制。一些新型口服抗凝藥如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的出現(xiàn)，有效解決了華法林需定期檢測(cè)、受外界因素影響等弊端，但因迄今關(guān)于新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用研究證據(jù)主要來源于NVAF患者,其在瓣膜性房顫患者中的應(yīng)用價(jià)值尚有待探討。對(duì)于腎功能不全的患者來說,服用新型口服抗凝藥需要進(jìn)行劑量的調(diào)整。2015年中國(guó)房顫指南中指出，內(nèi)生肌酐清除率＜0.25ml/s的房顫患者不推薦使用新型口服抗凝藥[5]。這些弊端對(duì)新型口服抗凝藥的普及帶來一定程度的限制。

目前外科手術(shù)切除LAA創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)大、并發(fā)癥多，并且研究樣本量不足、長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估欠缺，因此對(duì)于外科手術(shù)治療褒貶不一，不易推廣。

2 經(jīng)皮LAAO

LAAO的出現(xiàn)，既避免了口服抗凝藥出血風(fēng)險(xiǎn)和依從性差等問題，又規(guī)避了外科手術(shù)中的創(chuàng)傷和高風(fēng)險(xiǎn)，成為目前AF抗栓治療的另一種有效方法。該術(shù)式是通過導(dǎo)管將手術(shù)裝置傳送至LAA，在LAA內(nèi)膜處將其封閉。Bartus等[6]第一次報(bào)道了以器械植入對(duì)LAA行封堵術(shù)的成功率高達(dá)96%，術(shù)后1年復(fù)查心超，98%的患者術(shù)后LAA完全閉塞。目前在市場(chǎng)上的封堵器主要有3種：Watchman、Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、Lambre，其中Watchman的臨床證據(jù)充足[7]。

2.1 Watchman封堵器 Watchman封堵器是用鎳鈦合金制成的籠狀結(jié)構(gòu)，其特性為具有自膨性，血流可進(jìn)出心房面覆蓋的聚四氟乙烯多孔滲透膜。2005年，美國(guó)Mayo醫(yī)學(xué)聯(lián)合59個(gè)研究中心共同進(jìn)行一項(xiàng)就LAAO安全性和有效性調(diào)查，即PROTECT-AF研究[8]。該研究從美國(guó)和歐洲地區(qū)選取了707例NVAF患者，并將這707例患者以2∶1的比例隨機(jī)分成兩組，即Watchman組463例，華法林組244例，從而對(duì)比植入Watchman封堵器和服用華法林的安全性及有效性。該研究追蹤隨訪16個(gè)月并作出結(jié)論：在降低心血管相關(guān)死亡、腦卒中發(fā)生的情況和體循環(huán)血栓栓塞事件方面，Watchman植入組和口服華法林組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Watchman植入組出血性腦卒中顯著減少。在PROTECT-AF后續(xù)注冊(cè)研究中，選取了460例AF患者，該項(xiàng)研究報(bào)告顯示，與PROTECT-AF早期研究相比，患者術(shù)后7d發(fā)生不良事件的比例由之前的8.7%減少至4.1%，證明了隨著手術(shù)醫(yī)師在長(zhǎng)期操作中經(jīng)驗(yàn)的逐漸累積，Watchman封堵器應(yīng)用的安全性有了顯著提高。PROTECT-AF研究結(jié)果證明了Watchman封堵器的植入對(duì)于AF患者抗栓治療是安全有效的。2011年，Reddy等[9]通過選取800例NVAF患者進(jìn)行了一項(xiàng)具有前瞻性和隨機(jī)性的臨床研究，該研究報(bào)道稱LAAO明顯優(yōu)于華法林抗凝治療。同樣，由41家美國(guó)醫(yī)療中心參與的Prevail研究[10]，也是一項(xiàng)具有前瞻性和隨機(jī)性的臨床研究，該研究共選取407例AF患者，研究報(bào)道顯示：Watchman手術(shù)總體成功率高達(dá)95.1%，與先前的PROTECT-AF研究相比，圍術(shù)期的安全性也有明顯提高，術(shù)后7d發(fā)生不良事件的概率為4.4%。國(guó)內(nèi)對(duì)于Watchman封堵器也有所研究，張勇華等[11]和劉錚等[12]的研究結(jié)果均顯示，NVAF患者行LAAO成功率高，圍術(shù)期及近期隨訪結(jié)果良好。唐愷等[13]的研究納入了68例腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高危的陣發(fā)性AF患者，所有患者均接受LAAO+射頻消融術(shù)（radiofrequency catheter ablation，RFCA），結(jié)果顯示對(duì)于腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高危的AF患者，同時(shí)行RFCA及LAAO安全有效。

在上述的PROTECT-AF研究中，納入的所有患者都沒有華法林口服禁忌證，以Watchman封堵器行LAAO的患者于術(shù)后都要規(guī)律服用華法林7周左右，而對(duì)口服華法林有禁忌證并有血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的AF患者，行LAA封堵術(shù)是否安全？ASAP試驗(yàn)選取了125例有口服華法林禁忌證并有血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的AF患者，術(shù)后規(guī)律服用180d氯吡格雷，并終身服用阿司匹林[14]。研究得出結(jié)論：有華法林禁忌的AF患者行LAAO是可行的，因此LAAO可以作為有華法林治療禁忌證患者的替代治療。

2.2 ACP封堵器 ACP封堵器是用鎳鈦合金制成的封堵器，其外形為雙碟樣，具有自膨性。ACP封堵器具備歐洲注冊(cè)研究的臨床證據(jù)的支持[15]。2011年報(bào)道歐洲一項(xiàng)研究選取143例AF患者行ACP封堵器植入，植入成功137例，占96%[16]。該137例中有10例發(fā)生各種并發(fā)癥，包括植入性器械栓塞、短暫心肌缺血、缺血性腦卒中、心包積液等。余127例術(shù)后1年復(fù)查經(jīng)食管心臟超聲顯示封堵器在LAA植入部位無(wú)移位，表面未形成血栓，LAA呈完全封閉狀態(tài)，對(duì)各血管及瓣膜無(wú)影響。與此相同，歐洲就ACP投放市場(chǎng)后進(jìn)行的調(diào)查，結(jié)果顯示手術(shù)成功率為96.5%[17]。2012年，Lam等[18]對(duì) ACP封堵器了進(jìn)行調(diào)查研究，從澳大利亞和中國(guó)香港的醫(yī)學(xué)中心挑選了20例有口服華法林禁忌及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的AF患者行ACP植入術(shù)，結(jié)果顯示：手術(shù)成功19例，另1例因手術(shù)經(jīng)導(dǎo)管操作形成血栓而放棄手術(shù)。19例成功患者中有1例發(fā)生冠狀動(dòng)脈空氣栓塞，1例在行經(jīng)食管超聲檢查時(shí)損傷食管黏膜。術(shù)后追蹤隨訪1個(gè)月時(shí)，經(jīng)食管超聲復(fù)查所有患者LAA封堵完全，無(wú)移位，無(wú)手術(shù)導(dǎo)管等器械引起的相關(guān)血栓形成。平均隨訪12個(gè)月余，未發(fā)生腦卒中事件及死亡事件。迄今最大一項(xiàng)ACP封堵LAA安全性及臨床療效注冊(cè)研究入選多個(gè)醫(yī)療中心1 047例患者，封堵成功率為97%，圍術(shù)期主要不良事件（含7d內(nèi)體循環(huán)栓塞、死亡、缺血性腦卒中及需要特殊干預(yù)的操作或器械相關(guān)并發(fā)癥）發(fā)生率為5%，其中病死率為0.8%，心臟壓塞1.2%，裝置栓塞0.1%，腦卒中0.9%；平均隨訪13個(gè)月，體循環(huán)栓塞發(fā)生率為2.3%，行封堵術(shù)后，患者血栓栓塞事件預(yù)計(jì)下降59%～77%[19]。上述研究初步證明，使用APC封堵器封堵患者LAA相對(duì)安全有效。

2.3 Lambre封堵器 Lambre封堵器是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的封堵器。由我國(guó)武漢大學(xué)人民醫(yī)院牽頭并聯(lián)合內(nèi)地多家大型醫(yī)院、中國(guó)香港地區(qū)醫(yī)院，以及越南、印度尼西亞等地?cái)?shù)家醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)多中心注冊(cè)研究（Lambre左心耳封堵系統(tǒng)的安全性和有效性）共入選了154例NVAF患者，結(jié)果顯示，手術(shù)成功率為100%，且所有患者均達(dá)到了有效性終點(diǎn)；術(shù)后7d內(nèi)出現(xiàn)輕微心包積液1例、氣體栓塞2例，未發(fā)生腦卒中和封堵器相關(guān)的血栓栓塞，也未發(fā)生主要出血事件[20]。自2013年開始，國(guó)外學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于Lambre封堵器（封堵的安全性和有效性）前瞻性的多中心歐盟注冊(cè)研究，目前已入組61例NVAF患者，并完成了6個(gè)月的隨訪，但結(jié)果尚未公布[21]。

3 LAAO近期主要研究

2013年10月的EWOLUTION研究納入了1 025例AF患者，所有患者均植入Watchman封堵器預(yù)防腦卒中，2017年5月公布隨訪結(jié)果顯示，與雙抗血小板組、維生素K拮抗劑組、新型口服抗凝藥（novel oral antiCoagulants,NOACs）組相比較，LAAO組腦卒中率、出血風(fēng)險(xiǎn)率低[22]。Seidel等[23]的研究發(fā)現(xiàn)基于RFCA的LAAO安全可行，能有效預(yù)防腦卒中，且出血風(fēng)險(xiǎn)與口服抗凝藥無(wú)關(guān)。

4 LAAO存在的爭(zhēng)議

相比較傳統(tǒng)抗凝藥物，雖然LAAO顯示出較多優(yōu)越性，但是依舊存在一些爭(zhēng)議。

LAA作為一個(gè)內(nèi)分泌器官，分泌1/3的心房利鈉肽[24]。封堵后是否會(huì)影響內(nèi)分泌功能，目前還不明確。有研究表明LAA對(duì)心輸出量有一定作用[25]，封堵后是否會(huì)增加心力衰竭的發(fā)生目前尚不明確；研究表明，90%的AF患者栓子來源于LAA，仍有部分血栓來自于心房腔內(nèi)其他部位，因此理論上僅封堵LAA并不足以全面預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生。

LAA封堵的理想效果是完全封堵，而PROTECT-AF研究表明封堵術(shù)后約1/3的患者存在不同程度的LAA滲漏現(xiàn)象[26]，是否增加血栓形成仍需更多研究來證實(shí)。

目前臨床研究中，與LAAO作比較的藥物治療均為華法林，而各項(xiàng)研究證明新型口服抗凝藥優(yōu)于華法林。非直接對(duì)比發(fā)現(xiàn)，可能LAAO并不能達(dá)到優(yōu)于新型口服抗凝藥物的效果[27]。由于LAAO尚屬新興技術(shù)，操作相對(duì)復(fù)雜，技術(shù)要求高，需穿刺心房間隔及行全麻術(shù)，因此也限制了全面推廣。對(duì)于封堵器內(nèi)血栓問題，Kaneko等[28]的研究納入了78例植入Watchman封堵器的AF患者，植入成功率100%，其中5例出現(xiàn)了封堵器血栓，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評(píng)分和植入深度是產(chǎn)生封堵器內(nèi)血栓的危險(xiǎn)因素。故雖然LAAO可以有效預(yù)防腦卒中，但是封堵器內(nèi)血栓問題仍需解決。

5 展望

LAAO是有效預(yù)防AF血栓栓塞事件發(fā)生的新興技術(shù)，對(duì)有抗凝藥禁忌的患者特別適用，雖然依舊存在不少爭(zhēng)議，潛在的并發(fā)癥也較嚴(yán)重，但筆者相信，隨著臨床研究的深入、臨床經(jīng)驗(yàn)的積累、封堵器的改進(jìn)，該技術(shù)也會(huì)日趨成熟，并發(fā)癥的發(fā)生率也會(huì)大大減低，逐漸改變AF血栓栓塞高?；颊叩闹委熌Ｊ?，可能成為預(yù)防心房顫動(dòng)血栓栓塞事件的重要途徑之一，尤其適合有服用抗凝藥物禁忌證以及高齡、高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。