李秀秀 王培光

天皰瘡是一類主要由針對(duì)皮膚黏膜細(xì)胞間成分橋粒芯糖蛋白1和/或3介導(dǎo)的自身免疫性表皮內(nèi)大皰性皮膚病，通常分為尋常型、增殖型、落葉型、紅斑型和特殊類型，其臨床特征為皮膚和黏膜出現(xiàn)松弛性薄壁水皰、大皰和糜爛。重癥患者全身皮膚黏膜廣泛受累，容易并發(fā)低蛋白血癥、敗血癥等，嚴(yán)重影響患者的生命健康。目前，天皰瘡的治療仍然非常棘手，特別是重癥天皰瘡。糖皮質(zhì)激素是天皰瘡的首選治療藥物，多數(shù)情況下聯(lián)合免疫抑制劑同時(shí)使用。此外，還有靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、利妥昔單抗(rituximab, RTX)、血漿置換、免疫吸附等藥物和治療方法。天皰瘡治療理想目標(biāo)是停用所有系統(tǒng)性治療藥物后病情保持完全緩解。然而比較現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)是口服最小劑量的潑尼松(≤10 mg/d)或最小劑量的輔助藥物保持病情緩解[1]。本文綜述近年來(lái)關(guān)于天皰瘡治療方面的一些新進(jìn)展。

1 糖皮質(zhì)激素

目前糖皮質(zhì)激素仍是天皰瘡的一線治療藥物。英國(guó)皮膚科醫(yī)師協(xié)會(huì)(British association of dermatologists, BAD)2017版尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris, PV)治療指南推薦，在大多數(shù)病例中糖皮質(zhì)激素初始劑量為潑尼松1.0 mg/(kg·d)；對(duì)于病情較輕的病例，初始劑量為潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)；如果不斷新發(fā)水皰和大皰，建議每5～7天后糖皮質(zhì)激素劑量增加50%～100%；如果口服潑尼松劑量大于1.0 mg/(kg·d )或病情嚴(yán)重的病例，建議靜脈使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療(甲潑尼龍10～20 mg/(kg·d)或250～1000 mg/d，或等同劑量的地塞米松，連續(xù)5天)，然后改為潑尼松1.0 mg/(kg·d)；聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤(azathioprine, AZP)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)或RTX[2]。Buonavoglia等[3]建議，治療天皰瘡時(shí)糖皮質(zhì)激素的初始劑量為潑尼松0.5～1.5 mg/(kg·d)，如果在1～2周內(nèi)病情未得到有效控制，建議增加糖皮質(zhì)激素的劑量，可聯(lián)合使用AZP、MMF或甲氨喋呤(methotrexate, MTX)。當(dāng)病情控制后需要逐步減少糖皮質(zhì)激素的劑量，每2周減少潑尼松初始劑量的25%，減至20 mg/d時(shí)，減量周期需延長(zhǎng)；如果在糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中出現(xiàn)3個(gè)以上的皮損復(fù)發(fā)，推薦劑量恢復(fù)為上一次的劑量[4]。

北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科回顧分析140例PV，其中黏膜型11例、皮膚輕度受累(受累面積<10%)44例、中度受累(受累面積10%～30%)36例、重度受累(受累面積30%～50%)34例、極重度受累(受累面積>50%)15例，患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合MTX、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)等藥物治療，結(jié)果顯示，124例患者病情完全緩解(糖皮質(zhì)激素停用或維持劑量≤10 mg/d潑尼松后皮損痊愈持續(xù)6個(gè)月以上)，其中97例(79.51%)患者3年內(nèi)完全緩解，120例(98.36%)患者5年內(nèi)完全緩解。黏膜型、皮膚輕度受累、中度受累、重度受累和極重度受累患者平均糖皮質(zhì)激素控制劑量分別為0.65、0.62、0.80、1.08和1.38 mg/(kg·d)。研究結(jié)果表明，依據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度確定合適的糖皮質(zhì)激素初始劑量、依據(jù)初始劑量確定首次減量合適的時(shí)間間隔及每年減量50%的處理策略對(duì)于治愈PV非常關(guān)鍵[5]。

2 免疫抑制劑

一項(xiàng)納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共計(jì)559例天皰瘡(PV 516例，落葉型43例)的Meta分析顯示， AZP、MMF、CTX、環(huán)孢素、IVIG、英夫利西單抗及血漿置換等輔助治療有助于減少疾病復(fù)發(fā)[6]。Cholera等[7]總結(jié)分析89篇文獻(xiàn)共2141例天皰瘡的治療及預(yù)后情況指出，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療常用的藥物包括AZP、MTX和MMF，此外還有IVIG和RTX。這些輔助藥物可以減少糖皮質(zhì)激素使用的總劑量和療程。

2.1 AZP AZP是治療PV主要的輔助藥物之一，BAD推薦為一線使用的免疫抑制劑；通常使用劑量為2.0～2.5 mg/kg·d，對(duì)于巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase，TPMT)為中等活性或活性降低的患者，推薦使用劑量為1 mg/(kg·d)，劑量應(yīng)該從50 mg/d開始，如果沒有發(fā)生特異質(zhì)反應(yīng)，1周后根據(jù)TPMT活性再將使用劑量調(diào)整為最佳劑量[4]。Kakuta等[8]回顧分析10例單用口服AZP的輕中度患者(天皰瘡7例，類天皰瘡3例)，9例初始AZP劑量100 mg/d，1例50 mg/d，結(jié)果7例患者治療取得成功，在應(yīng)用AZP 1～37.5個(gè)月(平均11.9個(gè)月)后疾病活動(dòng)積分下降至0，此外6個(gè)月后，5例患者自身抗體的滴度下降50%，表明AZP單藥治療輕中度天皰瘡和類天皰瘡是一種可行的治療方法。

2.2 MMF BAD和歐洲皮膚病學(xué)論壇指南(European dermatology forum, EDF)均推薦MMF作為天皰瘡一線的輔助免疫抑制劑。MMF通常的使用劑量為2～3 g/d，腎功能損害的患者劑量減少；使用時(shí)應(yīng)該從500 mg/d低劑量開始，逐漸增加劑量，直至理想的最終劑量；為了患者胃腸道更好地耐受MMF，推薦最終劑量為2 g/d；通常在使用MMF 2個(gè)月后出現(xiàn)病情改善。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，96例輕、中度PV患者，分為MMF(2或3 g/d)聯(lián)合潑尼松組與安慰劑聯(lián)合潑尼松組，結(jié)果顯示MMF組起效反應(yīng)較快，復(fù)發(fā)間隔的時(shí)間較長(zhǎng)[4]。

2.3 MTX MTX可以抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，在PV治療中有助于減少糖皮質(zhì)激素的使用。EDF指南推薦MTX作為PV二線治療藥物，劑量為10～20 mg/周[4]。Cholera等[7]總結(jié)分析關(guān)于MTX治療天皰瘡的7項(xiàng)研究，共151例天皰瘡患者，年齡20～83歲，MTX劑量范圍為12.5～150 mg/周，同時(shí)聯(lián)合使用潑尼松。結(jié)果顯示，56例患者6個(gè)月內(nèi)部分緩解，51例治療1～30周后完全緩解，14例停止MTX治療后3個(gè)月～8年完全緩解，12例患者失訪，9例患者治療無(wú)效，6例患者死亡(死亡原因與MTX無(wú)關(guān))。

2.4 環(huán)孢素(cyclosporine) 環(huán)孢素是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，可逆性抑制體液免疫和細(xì)胞免疫。在PV治療中，環(huán)孢素偶爾作為二線輔助治療藥物使用，通常劑量為3～5 mg/(kg·d)。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，與單獨(dú)糖皮質(zhì)激素治療比較，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素治療在PV治療中無(wú)任何優(yōu)勢(shì)。目前EDF指南和BAD指南均不推薦使用環(huán)孢素治療天皰瘡[4]。

2.5 CTX EDF指南建議CTX作為二線免疫抑制劑，而BAD指南推薦CTX作為三線治療藥物[4]。CTX推薦口服劑量為2 mg/(kg·d)。Sardana等[9]應(yīng)用CTX或AZP聯(lián)合潑尼松龍治療21例PV，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， CTX起效較快，在使用3個(gè)月后即出現(xiàn)病情顯著改善，而AZP治療組起效較慢。

2.6 氨苯砜(dapsone, DDS)和咪唑立賓(mizoribine) DDS具有抗微生物和抗炎效應(yīng)，此外DDS可能在mRNA水平抑制TNF-α和IL-8以及抑制B細(xì)胞的增殖。DDS推薦作為天皰瘡的二線治療藥物，通常使用劑量100 mg/d。在使用DDS之前，應(yīng)進(jìn)行6-磷酸葡萄糖脫氫酶(Glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)活性檢測(cè)。Baum等[10]對(duì)26例天皰瘡患者進(jìn)行回顧性分析，均給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合DDS治療，劑量為50～150 mg/d，平均療程為17個(gè)月(4～69個(gè)月)。經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療，13例處于鞏固期，4例部分緩解，7例完全緩解，2例無(wú)效；每日潑尼松劑量平均減少74%，6個(gè)月后減少86%。同時(shí)對(duì)于長(zhǎng)期接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療的PV患者，DDS可以防治肺孢子蟲肺炎[11]。

咪唑立賓通過(guò)選擇性抑制嘌呤從頭合成途徑發(fā)揮免疫抑制作用，少數(shù)難治性天皰瘡患者予以咪唑立賓治療后，口腔黏膜和眼部病變改善明顯[12]。咪唑立賓不良反應(yīng)輕微，與其他藥物共同使用時(shí)沒有明顯的相互作用，是PV一種有前景的治療藥物。

3 IVIG

IVIG是一種具有多種功效的免疫調(diào)節(jié)劑，可以中和先天性免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的多種成分，通常用于難治性天皰瘡或免疫抑制劑使用存在禁忌證的患者。EDF和BAD分別推薦為二線和三線的輔助治療藥物。IVIG的副作用相對(duì)輕微，但仍需警惕急性腎衰竭、肺動(dòng)脈栓塞、深靜脈血栓形成、中風(fēng)和嚴(yán)重的溶血性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)[13,14]。Grando[14]回顧分析123例天皰瘡(PV117例，落葉型6例)，患者使用糖皮質(zhì)激素、米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)、煙酰胺、IVIG、免疫抑制劑(MMF、AZP、CTX或RTX)多種藥物聯(lián)合治療，當(dāng)病情控制后逐漸減少藥物的使用，6個(gè)月后停用糖皮質(zhì)激素治療，其他藥物治療繼續(xù)維持18個(gè)月，其中IVIG使用時(shí)間為6～24個(gè)月，停止所有藥物治療后平均隨訪64.8個(gè)月(9～97個(gè)月)，結(jié)果顯示，平均疾病控制時(shí)間為0.2個(gè)月，平均病情完全緩解時(shí)間為1.7個(gè)月；停用所有治療藥物后83例(67.48%)患者病情完全臨床緩解時(shí)間達(dá)到2年以上，57例(46.34%)患者達(dá)到5年以上，再次復(fù)發(fā)的平均間隔時(shí)間為15.8個(gè)月，總復(fù)發(fā)率為12%。

4 RTX

RTX是一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞特定的表面抗原CD 20人源化的單克隆抗體。對(duì)于大多數(shù)病情嚴(yán)重的PV，RTX可誘導(dǎo)病情完全緩解，因此推薦RTX作為治療中、重度天皰瘡的一線療法。RTX治療可減少PV患者糖皮質(zhì)激素的初始劑量和總累積劑量，大多數(shù)患者在使用RTX 3個(gè)月后病情改善[4]。Balighi等[15]回顧分析107例PV患者，其中24例在確診6個(gè)月內(nèi)使用RTX，83例在確診6個(gè)月后使用RTX，結(jié)果表明，早期使用RTX可提高PV患者的完全緩解率，延長(zhǎng)完全緩解時(shí)間，降低疾病復(fù)發(fā)率。

Agarwal等[16]回顧性分析40例PV，其中13例接受RTX治療，27例僅接受常規(guī)輔助治療。結(jié)果顯示，RTX治療組患者治療前平均潑尼松攝入量為658.57 mg/月，RTX治療后顯著降低到177.22 mg/月。在一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，單用潑尼松治療組44例，口服1.0或1.5 mg/(kg·d)潑尼松，12～18個(gè)月后逐漸減量；RTX聯(lián)合短期潑尼松治療組46例，首次和第14天靜脈滴注1000 mg RTX，在第12和第18個(gè)月，靜滴500 mg RTX，同時(shí)聯(lián)合短期潑尼松方案(0.5或1.0 mg/kg·d)，3～6個(gè)月后逐漸減量。在2年后，聯(lián)合治療組中41例(89%)達(dá)到完全緩解，而單用潑尼松組僅有15例(34%)處于完全緩解[17]。RTX治療可引起高機(jī)率的感染，甚至引起一些患者的死亡[3]。

5 血漿置換(plasmapheresis)

血漿置換是在體外將患者的血液分離為細(xì)胞成分和血漿，細(xì)胞成分重新回輸患者體內(nèi)，而血漿采用其他液體如白蛋白或冰凍血漿替代。血漿置換可以去除患者血液循環(huán)中的致病性自身抗體。由于PV患者血循環(huán)中抗Dsg3抗體的滴度與疾病活動(dòng)密切相關(guān)，血漿置換可以快速降低循環(huán)自身抗體的滴度，因此對(duì)于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療無(wú)效的嚴(yán)重PV，血漿置換可以快速控制病情。然而一項(xiàng)包含40例天皰瘡患者的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，血漿置換聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療天皰瘡無(wú)效，而且進(jìn)行血漿置換治療的22例患者中4例死于敗血癥[4]。

雙重濾過(guò)血漿置換(double-filtration plasmapheresis，DFPP)是天皰瘡一種有效和安全的療法。Higashihara等[18]回顧分析5例對(duì)藥物治療抵抗的中重度天皰瘡，患者對(duì)潑尼松龍1 mg/(kg·d)和其他支持治療和外用藥物治療無(wú)效，所有患者進(jìn)行5次DFPP，結(jié)果顯示，3個(gè)月后臨床改善，同時(shí)潑尼松使用劑量平均降低(41±8.9)mg，自身抗體滴度比例減少(85.6±14.4)%，天皰瘡皮損面積評(píng)分(PDAI)減少(75.4±24.3)%。

6 免疫吸附(immunoadsorption)

免疫吸附是另外一種體外血液純化技術(shù)，可以快速去除天皰瘡患者循環(huán)抗Dsg1和抗Dsg3抗體。與血漿置換比較，免疫吸附具有更高的特異性，僅去除循環(huán)中IgG及其免疫復(fù)合物，而且療效和安全性更好。一次免疫吸附可以去除循環(huán)中75%的抗Dsg1和抗Dsg3抗體，而連續(xù)三次治療可以去除循環(huán)中95%的抗Dsg1和抗Dsg3抗體。目前EDF推薦免疫吸附作為天皰瘡二線的輔助治療，而BAD推薦作為三線的治療。免疫吸附治療適合于一線治療無(wú)效的難治性PV[4]。Dietze等[19]對(duì)9例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案反應(yīng)不佳的PV患者采用TheraSorbTM-Ig吸附系統(tǒng)進(jìn)行治療，連續(xù)2～4天接受免疫吸附治療，每2周或4周重復(fù)一次。治療周期平均17.5個(gè)月(6～26個(gè)月不等)，1個(gè)月后抗體滴度下降74%，6個(gè)月后下降80%，9例患者均得到臨床改善。同時(shí)1個(gè)月后激素使用劑量減少約50%，6個(gè)月后激素劑量降至7.5 mg/d以下，1例患者激素完全停用。治療總有效率89%，56%的患者病情部分緩解，33%的患者病情完全緩解。

7 自體造血干細(xì)胞移植(autologous peripheral hematopoietic stem cell transplantation， APHSCT)

APHSCT已成功用于治療嚴(yán)重難治性自身免疫性疾病。這種療法可以通過(guò)去除自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞和用移植的造血干細(xì)胞重建免疫系統(tǒng)來(lái)改善癥狀。Wang等[20]對(duì)12例伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥或?qū)ΤＲ?guī)治療無(wú)效的天皰瘡患者進(jìn)行APHSCT，結(jié)果顯示，所有患者造血重建均獲得成功，移植1個(gè)月后，11例未檢出天皰瘡抗體，1例患者在APHSCT 6個(gè)月后復(fù)發(fā)。在APHSCT后，6例患者停止使用糖皮質(zhì)激素，另外6例口服15～20 mg/d潑尼松，1～15個(gè)月后停用。平均隨訪80.3個(gè)月(43～135個(gè)月)，9例完全臨床緩解，2例在移植5個(gè)月和6個(gè)月后病情復(fù)發(fā)， 1例死于嚴(yán)重膿毒癥和多器官功能衰竭。

8 其他新療法

8.1 修飾的嵌合性抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)療法 Ellebrecht等[21]通過(guò)工程化人T細(xì)胞表達(dá)嵌合性自身抗體受體(chimeric autoantibody receptor，CAAR)，選擇性作用于產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞。CAAR由Dsg3和CD137/CD3ζ信號(hào)域組成。鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，Dsg3 CAAR-T細(xì)胞選擇性消除表達(dá)抗Dsg3-BCR的B細(xì)胞。因此CAAR-T細(xì)胞治療可能為特異性靶向PV患者自身活化的B細(xì)胞提供一種有效的策略。

8.2 T細(xì)胞免疫療法 T細(xì)胞激活對(duì)于PV自身抗體反應(yīng)的啟動(dòng)和協(xié)同是必須的。應(yīng)用單克隆抗體阻斷特異性輔助共受體、共刺激分子或細(xì)胞因子降低T細(xì)胞功能是可信的?？乖禺愋訲細(xì)胞和B細(xì)胞必須分別通過(guò)CD154分子和CD40分子相互作用，才能產(chǎn)生自身抗體，小鼠模型中，使用CD154單克隆抗體阻斷CD154可以阻止抗Dsg3 IgG抗體的合成和隨后PV表型的發(fā)生[4]。

8.3 B細(xì)胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)和誘導(dǎo)增殖配體(A proliferation-inducing ligand，APRIL)抑制劑 BAFF是B細(xì)胞發(fā)育和分化關(guān)鍵的激活劑，APRIL參與B細(xì)胞的發(fā)育，因此理論上BAFF和APRIL抑制劑可用于PV的治療[4]。

8.4 p38 mitogen-activated protein kinase(p38MAPK)信號(hào)通路抑制劑 IgG誘導(dǎo)的磷酸化可以激活p38MAPK和熱休克蛋白27(heat shock protein 27，HSP27)，引起細(xì)胞-細(xì)胞之間黏附的喪失。當(dāng)IgG自身抗體結(jié)合到角質(zhì)形成細(xì)胞后p38MAPK信號(hào)通路啟動(dòng)，可能參與誘導(dǎo)棘層松解。在PV中p38MAPK抑制劑可以阻止大皰形成[4]。

8.5 Bruton’s tyrosine kinase(BTK)抑制劑 II期開放隊(duì)列研究初步研究結(jié)果顯示，在成人PV患者中PRN1008顯示良好的臨床療效和減少糖皮質(zhì)激素的效應(yīng)，近來(lái)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于PV的治療[4]。

8.6 JAK抑制劑 托法替尼(tofacitinib)是一種JAK抑制劑，通過(guò)抑制JAK1和JAK3阻斷IL4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21激活天皰瘡致病性CD4(+)T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和CD8(+)T細(xì)胞，因此托法替尼可以用于天皰瘡的治療[22]。

8.7 Dupilumab 目前認(rèn)為天皰瘡是Th2型細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)的Th2占優(yōu)勢(shì)的疾病，而白細(xì)胞介素-4(IL-4)可以加劇Th2的過(guò)度表達(dá)，而且促進(jìn)同種型轉(zhuǎn)化為免疫球蛋白IgG1和IgG4。因此抗IL-4治療可以作為天皰瘡一種潛在的治療方法[23]。Dupilumab是一種以IL-4Ra為靶點(diǎn)，阻斷IL-4和IL-13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的單克隆抗體，目前批準(zhǔn)用于特應(yīng)性皮炎、哮喘，可以嘗試用于天皰瘡[24]。

總之，糖皮質(zhì)激素是天皰瘡治療的主要藥物，而免疫抑制劑、IVIG、RTX、血漿置換、免疫吸附、APHSCT等輔助治療可以提高天皰瘡的臨床療效，減少系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的用量，減少不良反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)。臨床上合理使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等是成功控制天皰瘡病情的關(guān)鍵，特別是科學(xué)確定糖皮質(zhì)激素的初始劑量、強(qiáng)化和鞏固治療的時(shí)間、糖皮質(zhì)激素減量開始的時(shí)間、減量的幅度和減量的時(shí)間間隔以及維持劑量等。此外，積極地進(jìn)行抗感染和支持治療以及換藥等處理在天皰瘡治療中也非常重要。一些新的免疫治療如CAAR-T細(xì)胞治療、T細(xì)胞免疫療法、p38MAPK信號(hào)通路抑制劑、JAK抑制劑、Dupilumab等需要進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)和大樣本的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些療法或藥物的臨床療效和安全性。