劉卉瑩 齊 婧 宋翠豪 王 睿 黃 敏 解 方 李承新

關節(jié)病型銀屑病(psoriasis arthropathica)又稱銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis, PsA)是與銀屑病相關的慢性血清陰性炎癥性關節(jié)病，不僅涉及周圍關節(jié), 也常累及脊柱、肌腱、韌帶和附著在骨骼附件上的關節(jié)囊、軟組織，能夠?qū)е玛P節(jié)功能障礙，降低生活質(zhì)量，增加共病率與死亡率[1,2]。生物制劑常用于治療關節(jié)病型銀屑病，包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)抑制劑、白細胞介素-17/12/23抑制劑等[3,4]。英夫利西單抗是一種人鼠嵌合的抗TNF-α抗體，能夠直接結(jié)合各種形式的TNF-α，對各種類型的銀屑病均有良好的療效[5]。然而，國外有研究表明，英夫利西單抗的療效可能隨著時間的推移而降低，對標準劑量治療有效的患者隨著治療時間延長，即使在臨床中接受了更高劑量的藥物或聯(lián)合免疫抑制劑等其他治療，療效也逐漸降低[6,7]。目前，國內(nèi)關于英夫利西單抗治療銀屑病的研究大多是短期研究，且大部分研究集中在尋常型銀屑病的治療上。國外對英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病長期療效觀察的數(shù)據(jù)較少，大部分不超過62周[8,9]。本研究回顧性分析了8例英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病長達46周的療效和疾病轉(zhuǎn)歸情況。

1 對象與方法

1.1 病例來源 2016年11月至2018年11月，首次就診于中國人民解放軍總醫(yī)院皮膚科，接受英夫利西單抗治療的8例經(jīng)醫(yī)生確診診斷為關節(jié)病型銀屑病的患者。8例患者用藥均滿30周，其中5例用藥滿46周。8例患者中男7例，女1例；年齡26～49歲，平均(39.75±2.91)歲；出現(xiàn)銀屑病皮損的病程0.25～30年，平均病程(13.16±3.49)年；出現(xiàn)關節(jié)癥狀的病程0.08～2年，平均病程(0.74±0.23)年。所有患者治療前均行乙肝、丙肝、梅毒、結(jié)核、HIV等感染篩查，排除了患惡性腫瘤，肝腎功能或免疫功能低下的患者，以及懷孕、哺乳期或計劃懷孕的育齡期婦女。該項研究遵循世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言規(guī)定的涉及人類受試者的醫(yī)學研究的倫理原則，所有患者皆簽署知情同意書。

1.2 治療方法 英夫利西單抗，商品名類克，采用靜脈滴注的方式用藥，用藥劑量5 mg/kg，總劑量以100 mg為間隔取整，具體用藥劑量如下：體重40～59 kg用藥200 mg、體重60～79 kg用藥300 mg、體重80 kg以上用藥400 mg。超過46周療效降低的患者予以增加英夫利西單抗劑量或聯(lián)用小劑量免疫抑制劑以維持療效。用藥間隔依次為2周、4周，以后均為間隔8周。治療期間，允許患者使用外用藥，如保濕劑、激素霜等藥物。

1.3 療效評價方法 觀察評估治療第0、2、6、14、22、30、38、46周時的臨床療效。關節(jié)病型銀屑病患者的關節(jié)改善采用美國風濕病協(xié)會(American College of Rheumatology, ACR)有關類風濕關節(jié)炎改善的評價指標。ACR 20為患者腫脹及壓痛的關節(jié)個數(shù)改善超過20%，且下列5個參數(shù)中至少3個改善超過20%，包括患者對疾病的評估、醫(yī)生對疾病的評估、患者對疼痛的評估、患者日常生活能力以及急性期反應產(chǎn)物ESR和CRP的水平。ACR 50、ACR 70以此類推。銀屑病患者皮損的評價采用了銀屑病皮損面積和嚴重度程度指數(shù)(PASI)評分，PASI改善率=(治療后PASI值-治療前PASI值)/治療前PASI值×100%。PASI 50表示PASI改善率達50%。PASI 75、PASI 90以此類推。同時檢測了患者血漿中TNF-α濃度等指標的變化。

2 結(jié)果

2.1 英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者關節(jié)癥狀的改善 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時的關節(jié)腫脹數(shù)目分別為6(3.75, 14.5)、4.5(2, 8.25)、1.5(1, 6.75)、2(0.75, 4)、2(0, 2.25)、1.5(0, 2.25)、2(2, 2)、2(1, 2)個。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正，ε=0.636，F(xiàn)(2.139, 8.555)=6.978,P=0.015，說明患者在不同的時間點的關節(jié)腫脹數(shù)目具有統(tǒng)計學意義。LSD法顯示，第30周、第46周比治療前的關節(jié)腫脹數(shù)顯著下降(30周：t=6.939，P<0.001；46周：t=3.822，P=0.019)；第30周與第46周關節(jié)腫脹數(shù)目的差別不具有統(tǒng)計學意義(t=0，P=1)。患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時的關節(jié)壓痛數(shù)目分別為5(4, 7)、2(0.75, 4)、2(1, 3)、1.5(0, 2.25)、1(0, 2.25)、0.5(0, 1.25)、2(1, 2)、2(1, 3)個。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗，ε=0.619，F(xiàn)(7,28)=2.453,P=0.043，說明患者在不同的時間點的關節(jié)壓痛數(shù)目差異具有統(tǒng)計學意義。LSD法顯示，第30周、第46周比治療前的關節(jié)壓痛數(shù)顯著下降(30周：t=5.353，P=0.001；46周：t=3.132，P=0.035) ；第30周與第46周關節(jié)壓痛數(shù)目的差別不具有統(tǒng)計學意義(t=0.475，P=0.659)。

英夫利西單抗治療期間，患者的腫脹與壓痛的關節(jié)數(shù)目呈持續(xù)下降趨勢(圖1)。治療第30周時，8例患者腫脹的關節(jié)數(shù)目減少了(86.08±14.01)%，壓痛的關節(jié)數(shù)目減少了(78.72±34.01)%，其中2例達ACR 20，6例達ACR 70。治療滿46周的患者有5例，腫脹的關節(jié)數(shù)目減少了(79.02±21.54)%，壓痛的關節(jié)數(shù)目減少了(59.95±48.99)%，其中1例未達ACR 20，1例達ACR 50，3例達ACR 70。

2.2 英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者皮損的PASI值的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時的PASI值分別為：21.35(4.65, 40.95)、14.85(3.83, 19.5)、8.7(3.2, 14.8)、3.6(2.95, 6.9)、2.6(2, 4.58)、2.85(1.2, 5.35)、2.3(1.2, 7.6)、2.3(1.2, 22.4)分。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正，ε=0.582，F(xiàn)(1.918, 7.672)=5.56,P=0.033，說明患者在不同時間點的PASI值的差異具有統(tǒng)計學意義。LSD法顯示，第30周比治療前的PASI評分顯著下降(t=3.742，P=0.007)；第0周與第46周(t=2.51，P=0.066)、第46周與第30周的PASI評分差別不具有統(tǒng)計學意義(t=1.806，P=0.145)。

英夫利西單抗治療期間患者的PASI值在前30周內(nèi)持續(xù)下降，超過30周后PASI值呈上升趨勢，PASI改善率在第30周時最高(圖2)。治療第30周時的PASI改善率為(75.17±19.97)%，8例患者中的7例患者皮損改善達PASI 50，6例患者達PASI 75，1例患者達PASI 90。治療滿46周的患者有5例，PASI改善率為(58.71±26.97)%，其中3例達PASI 50，2例達PASI 75，1例達PASI 90。

2.3 英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者的ESR及CRP的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時的ESR分別為：40(11.25, 70.5)、5.5(3, 43.75)、6(1, 19.25)、2(1.5, 4)、2(2, 3.25)、2(1.75, 3.25)、18.5(14, 25)、11.5(6, 18.75) mm/h。數(shù)據(jù)經(jīng)Greenhouse & Geisser方法矯正，ε=0.746，F(xiàn)(1.939,7.755)=11.765,P=0.005，說明患者在不同的時間點的ESR的差異具有統(tǒng)計學意義。LSD法顯示，第30周、第46周比治療前的ESR顯著下降(30周：t=4.422，P=0.003；46周：t=6.167，P=0.009)；第30周與第46周ESR的差別不具有統(tǒng)計學意義(t=1.846，P=0.162)。關節(jié)病型銀屑病患者的ESR未治療前較高，應用英夫利西單抗后血沉下降(圖3a)。

患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時的CRP分別為：2.55(0.47, 8.25)、0.15(0.1, 0.57)、0.2(0.1,0.95)、0.1(0.06, 0.34)、0.1(0.05, 0.4)、0.1(0.09,0.67)、0.58(0.22, 2)、0.05(0.05, 0.06) mg/L。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗，ε=0.461，F(xiàn)(11,33)=2.561,P=0.018，說明患者在不同的時間點的CRP的差異具有統(tǒng)計學意義。LSD法顯示，第30周、第46周比治療前的CRP差異不明顯(30周：t=1.888，P=0.101；46周：t=2.859，P=0.046) ；第30周與第46周CRP的差別不具有統(tǒng)計學意義(t=0.818，P=0.459)(圖3b)。

2.4 英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者血漿TNF-α濃度的變化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周時的血漿TNF-α的濃度分別為：13.65(11.98, 17.83)、45.25(28.68, 89.75)、49.85(36, 106.78)、73.55(49.83, 127.45)、92(62.55, 161.6)、77.3(68.73, 222)、75.11(61.4, 83.7)、42.8(38.4, 49.2) pg/mL。數(shù)據(jù)滿足Mauchly球性檢驗，epsilon(ε)=0.474，F(xiàn)(7，28)=3.599,P=0.007，說明患者在不同的時間點的TNF-α濃度的統(tǒng)計值差異具有統(tǒng)計學意義。LSD法顯示，第22周、第30周比治療前的TNF-α濃度升高(22周：t=3.569，P=0.009；30周：t=2.894，P=0.023)；第22周、30周比第46周的TNF-α濃度降低(22周：t=2.845，P=0.036；30周：t=4.104，P=0.009)；第46周與治療前的TNF-α濃度差別不具有統(tǒng)計學意義(t=1.783，P=0.149)。英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者血漿中TNF-α濃度先增高后下降(圖4)。

2.5 安全性及有效性評估 8例患者用藥滿30周，其中3例于第38周退出治療，退出治療時關節(jié)改善均達ACR 70，皮損改善1例達PASI 50，2例達PASI 75。5例患者用藥滿46周，其中1例于第62周退出治療，退出治療時皮損改善達PASI 75，關節(jié)改善達ACR 70；余4例中有3例訴療效減低，藥物緩解關節(jié)疼痛的持續(xù)時間明顯縮短，皮損逐漸加重，但仍低于用藥前水平，通過加大用藥劑量或聯(lián)用小劑量甲氨蝶呤、來氟米特等免疫抑制劑后，患者關節(jié)癥狀及皮損得以持續(xù)改善，隨訪至78周時關節(jié)改善1例達ACR 50，3例達ACR 70，皮損改善3例達PASI 50，2例達PASI 75，1例達PASI 90。用藥期間無患者發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常，患者關節(jié)CT或核磁未見明顯異常進展。1例患者用藥第38周時出現(xiàn)一過性的皮疹，給予抗組胺藥后消退，現(xiàn)仍在持續(xù)隨訪中。未發(fā)現(xiàn)輸液反應以及其他不良反應事件。

圖1英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者關節(jié)癥狀的改善：關節(jié)腫脹數(shù)(1a)，關節(jié)壓痛數(shù)(1b)圖2英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者銀屑病皮損面積和嚴重度程度指數(shù)(PASI)值的變化

圖3英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者ESR(3a)和CRP(3b)水平的變化圖4英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病患者的血漿TNF-α的濃度變化

3 討論

英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性地直接結(jié)合人體內(nèi)各種形式的TNF-α，使TNF-α喪失生物學活性能。英夫利西單抗治療銀屑病的療效與用藥劑量呈正相關，我們采用了標準劑量5 mg/kg的標準療法并對用藥劑量進行取整，發(fā)現(xiàn)了藥物對于關節(jié)病型銀屑病的初始階段療效顯著，治療第2周時8例患者中已有5例達ACR 20，3例達ACR 50，2例達PASI 50，單次用藥后即出現(xiàn)顯著療效。后續(xù)的治療中患者的關節(jié)癥狀及皮損進一步改善。然而在用藥過程中，我們發(fā)現(xiàn)了英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病超過30周后療效降低，患者的皮損出現(xiàn)不同程度的復發(fā)，關節(jié)腫脹與壓痛的個數(shù)雖未增加，但多數(shù)患者訴藥物緩解關節(jié)疼痛的持續(xù)時間明顯縮短。

引起生物制劑療效下降的原因有很多，生物制劑本身具有免疫原性，可以誘導機體產(chǎn)生免疫應答，進而形成抗藥抗體(anti-drug antibody, ADA)[10,11]。ADA的產(chǎn)生可能降低血清藥物濃度，影響藥物的殘留率，產(chǎn)生輸液反應等不良反應[12]。本研究首次發(fā)現(xiàn)銀屑病患者在應用了英夫利西單抗前22周內(nèi)血清中的TNF-α水平持續(xù)升高，長期用藥超過22周后TNF-α水平逐漸降低，然而TNF-α水平降低的同時，患者的治療療效同時降低。Chen等[13]將英夫利昔單抗和重組人TNF-α注射進大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了英夫利昔單抗?jié)舛仍?～10 h后急劇下降，表明英夫利昔單抗的血漿清除率增加；同時發(fā)現(xiàn)TNF-α濃度在16 h后上升，可能與TNF-α的促炎效應和免疫原性有關。腫瘤壞死因子拮抗劑能夠顯著改變銀屑病患者的單核細胞亞群，與ADA的產(chǎn)生和炎癥活動的調(diào)節(jié)密切相關，英夫利昔單抗治療療效不佳的患者外周血單個核細胞產(chǎn)生更多的TNF-α和sTNFR II[14]。英夫利西單抗治療能夠使中間型單核細胞亞群增加，尤其是CD14(+)CD16(+)單核細胞，這可能是由于宿主對TNF-α中和產(chǎn)生的代償性反應[15]。這些細胞表現(xiàn)為促炎癥細胞，產(chǎn)生高水平的IL-1β和TNF-α、低水平的活性氧以及更強的吞噬能力[16]。英夫利西單抗作為一種人鼠嵌合型抗體，產(chǎn)生ADA的機率比人源性抗體的機率更大，因此長療程應用英夫利西單抗的血清藥物濃度降低以及ADA的產(chǎn)生可能是療效降低的主要原因，但具體機制與TNF-α水平之間的關系尚未明確。一項研究表明，如果在英夫利西單抗療效喪失后的早期，即在英夫利西單抗谷值降至低于檢測下限之前啟動劑量升級可能更有效[7]。當出現(xiàn)ADA后，同時聯(lián)用英夫利西單抗與甲氨蝶呤片是一種可靠的選擇，聯(lián)用免疫抑制劑可提高生物制劑的殘留率，以降低抗ADA的產(chǎn)生[12]，但臨床上尚無隨機對照試驗證實這一點，甲氨蝶呤與英夫利西單抗聯(lián)用的療效與安全性尚未明確。若增加英夫利西單抗劑量與聯(lián)用其他藥物均不能維持療效，改用非TNF生物制劑可能是另一種選擇。

此外，本研究存在以下局限性：首先，研究的樣本量相對較小，且研究僅限于關節(jié)病型銀屑病，并未研究不同類型銀屑病之間的療效和安全性差異；其次，本研究是一項長療程的臨床觀察，但部分患者出現(xiàn)的藥效的下降，尤其是第46周后，多數(shù)患者需要通過加大藥物劑量或聯(lián)用小劑量免疫抑制劑維持療效，因此超過46周的數(shù)據(jù)并未行統(tǒng)計學分析。

綜上所述，我們對使用英夫利西單抗治療的患者進行了長達46周的觀察，結(jié)果顯示，英夫利西單抗治療關節(jié)病型銀屑病療效顯著，可快速控制病情，緩解關節(jié)癥狀，改善皮損。然而，英夫利西單抗長療程治療關節(jié)病型銀屑病的療效降低，原因可能與患者體內(nèi)TNF-α水平的變化、血清藥物濃度降低以及ADA的產(chǎn)生密切相關，具體機制有待進一步研究。