奚慶華 盧和柏 陳 恩吳至久

作者單位：1江西省贛州市人民醫(yī)院胃腸疝外科（贛州 341400）；2川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肛腸科（南充 637000）

Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICC）是連接胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)與平滑肌細(xì)胞的重要間質(zhì)細(xì)胞，廣泛分布于胃腸組織，是胃腸慢波電位的起搏者、傳導(dǎo)者，在調(diào)控胃腸動(dòng)力方面起重要作用。腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種胃腸功能紊亂性疾病，發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明。目前，研究認(rèn)為，IBS存在ICC數(shù)量、形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能的異常，與胃腸動(dòng)力紊亂、內(nèi)臟高敏感性、神經(jīng)遞質(zhì)分泌及胃腸激素分泌異常等密切相關(guān)。本文就ICC與IBS發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀進(jìn)行探討。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以慢性腹痛或腹部不適，伴或不伴有大便性狀或排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕R床癥狀，常兼有腸道以外的癥狀如纖維肌肉痛、頭痛、抑郁癥等，臨床缺乏可解釋的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)異常的常見(jiàn)胃腸道功能紊亂性疾病[1]。患者常有嚴(yán)重的精神心理壓力[2]，低質(zhì)量生活狀態(tài)，工作效率低下，給社會(huì)醫(yī)療資源和家庭經(jīng)濟(jì)造成極大負(fù)擔(dān)[3]。2006年頒布的IBS羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其分為腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及不定型（IBS-U）[4]。該病的全球發(fā)病率為11%，伴隨社會(huì)經(jīng)濟(jì)及生活環(huán)境等眾多因素的變化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，然而其發(fā)病機(jī)制尚未明朗[5-6]。目前，多認(rèn)為是多種因素綜合作用的結(jié)果，現(xiàn)研究多著眼腦腸軸（brain-gut axis），將中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和胃腸道聯(lián)系起來(lái)形成神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，影響胃腸蠕動(dòng)功能、內(nèi)臟敏感性、腦腸肽的分泌、腸道菌群、行為認(rèn)知功能等[7-8]。其中腸道動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感性為IBS發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)[9]。Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICC）是胃腸慢波起搏細(xì)胞，在IBS中存在數(shù)量和結(jié)構(gòu)形態(tài)的異常，共同參與調(diào)節(jié)腸道內(nèi)臟感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)分泌等[10-14]。因此，探討Cajal間質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系，可能對(duì)IBS發(fā)病機(jī)制研究及治療提供新的思路與方向。

1 腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制中腦腸軸的作用

腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）共同協(xié)調(diào)支配腸道神經(jīng)，其中將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，稱為腦腸軸，其中負(fù)責(zé)起神經(jīng)傳遞作用的物質(zhì)稱為腦腸肽，由胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素功能，參與調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力、內(nèi)臟感覺(jué)。已證實(shí)的腦腸肽有P物質(zhì)（SP）、5-羥色銨（5-HT）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等。腦腸軸通過(guò)腦腸肽調(diào)節(jié)神經(jīng)，免疫，內(nèi)分泌系統(tǒng)，在腸道形成雙向通路，維持中樞與腸道的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)平衡遭到破壞時(shí)，則可誘發(fā)IBS。

1.1 P物質(zhì) P物質(zhì)是由前速激肽原A基因編碼的產(chǎn)物，屬于速激肽家族，廣發(fā)分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、免疫器官等部位，有神經(jīng)激肽Ⅰ型（NK-1）、神經(jīng)激肽Ⅱ型（NK-2）和神經(jīng)激肽Ⅲ型（NK-3）等SP受體[15]。P物質(zhì)是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與受體結(jié)合后主要分布于肌間、黏膜下神經(jīng)元及Cajal間質(zhì)細(xì)胞中，其中與NK-1受體的結(jié)合力最強(qiáng)，與NK-1受體激活后發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)、免疫反應(yīng)及分泌等生物學(xué)功能[16-19]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，IBS腸黏膜SP增高，可能是P物質(zhì)與相應(yīng)受體激活后導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感性，腸道動(dòng)力異常，水、電解質(zhì)紊亂，進(jìn)而引起腹痛、腹瀉、排便異常等臨床癥狀[20-23]。Sohn等[20]對(duì)符合羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)的22例IBS-D患者及21例健康志愿者行結(jié)腸鏡檢查并在直腸黏膜處取活檢，采用免疫組織化學(xué)、圖像分析的方法進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，IBS-D 腸黏膜肥大細(xì)胞（mast cell，MC）、SP 明顯高于正常健康對(duì)照組，提示MC、SP可能是引起IBS臨床癥狀的重要因素。羅和生等[22]臨床收集符合羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者，運(yùn)用結(jié)腸鏡檢查并在直乙結(jié)腸交界處取活檢，采用免疫組織化學(xué)染色法及對(duì)患者消化道癥狀進(jìn)行評(píng)分的方法，分析腸黏膜SP表達(dá)水平及其與消化道癥狀的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IBS-D組SP表達(dá)水平明顯高于IBS-C組、正常對(duì)照組，且SP表達(dá)水平與IBS患者腹痛、腹瀉癥狀呈正相關(guān)，提示IBS的發(fā)病機(jī)制及臨床癥狀可能與SP有關(guān)。

2 Cajal間質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系

ICC是胃腸慢波起搏細(xì)胞，已經(jīng)證實(shí)ICC主要的三個(gè)功能為傳導(dǎo)慢波電位、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、傳導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)，廣泛分布于腸肌間神經(jīng)叢[24]。腸肌間神經(jīng)叢包括迷走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)及其包埋于消化道壁內(nèi)的腸神經(jīng)系統(tǒng)?，F(xiàn)階段據(jù)ICC細(xì)胞分布位置將其分類為：（1）肌間 ICC（myenteric ICC，IC-MY），位于環(huán)行肌與縱行肌間，與腸肌間神經(jīng)叢緊鄰；（2）黏膜下ICC（submucosal ICC，IC-SM），位于環(huán)肌層與黏膜下層間；（3）深肌層 ICC（deep muscular ICC，IC-DMP），位于環(huán)肌層間；（4）肌內(nèi) ICC（intranmuscular ICC，ICIM），位于環(huán)行肌和縱行肌肌內(nèi)[25]。Tanahshi Y[26]等研究報(bào)道，ICC-MY和ICC-DMP緊鄰腸肌間神經(jīng)節(jié)和肌內(nèi)神經(jīng)纖維，遠(yuǎn)小于神經(jīng)與平滑肌之間的距離，ICC與神經(jīng)軸突緊密接觸。Sanders等[27]報(bào)道ICC-IM和ICC-DMP與胃腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元鄰近，神經(jīng)遞質(zhì)攜帶的信號(hào)可通過(guò)ICC傳遞給平滑肌細(xì)胞。因此，ICC是聯(lián)系胃腸神經(jīng)元與平滑肌細(xì)胞之間信號(hào)傳遞的重要間質(zhì)細(xì)胞。

已證實(shí)ICCs細(xì)胞膜上存在神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括一氧化氮（NO）、P物質(zhì)受體、血管活性腸肽受體1（VIP1）、5-HT受體等。這些神經(jīng)遞質(zhì)與ICC細(xì)胞膜上受體結(jié)合，這些受體的表達(dá)經(jīng)ICC通過(guò)縫隙連接將興奮性或抑郁性信號(hào)傳遞給平滑肌細(xì)胞，使平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生興奮或抑郁反應(yīng)，從而起到調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌收縮作用[28]。仇莎等[29]研究報(bào)道，ICC與SP陽(yáng)性神經(jīng)纖維相互毗鄰，功能均可通過(guò)多種途徑促進(jìn)胃腸活動(dòng)，在胃動(dòng)力障礙疾病變化中，ICC含量及SP的表達(dá)均低于正常；用藥干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)SP及ICC表達(dá)升高，恢復(fù)胃腸蠕動(dòng)功能，提示SP及其對(duì)應(yīng)受體含量可引起ICC生理功能改變。

ICC表面有多種蛋白，其中最為重要的是酪氨酸激酶受體（c-kit）。C-kit受體（CD17）是由原癌基因C-kit編碼的一種蛋白，幾乎所有的ICC都可表達(dá)C-kit[30]。C-kit免疫組織化學(xué)染色具有明顯的特異性，故目前臨床試驗(yàn)研究多采用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)觀察ICC。在胃腸道中，Cajal間質(zhì)細(xì)胞與肥大細(xì)胞（mast cell，MC）都可表達(dá) C-kit，可根據(jù)甲苯銨藍(lán)染色、細(xì)胞形態(tài)區(qū)分。胃腸道平滑肌細(xì)胞中的干細(xì)胞因子或稱肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子（stem cell factor，SCF）是C-kit的天然配體，IBS腸粘膜中SCF與C-kit結(jié)合后可導(dǎo)致腸道中肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞增殖明顯[31-32]。研究表明，IBS腸粘膜肥大細(xì)胞數(shù)量和活化增加，提示胃腸道肥大細(xì)胞增多引起內(nèi)臟高敏感，胃腸動(dòng)力紊亂等在IBS發(fā)病機(jī)制中起重要作用[33]。因此，可推測(cè)C-kit與SCF結(jié)合后可引起腸粘膜肥大細(xì)胞增多，且與腸道動(dòng)力、內(nèi)臟敏感性密切相關(guān)。

3 IBS患者腸道中ICC的改變

近年研究表明，ICC在胃腸道數(shù)量、功能、結(jié)構(gòu)的變化與胃腸道動(dòng)力功能障礙密切相關(guān)。楊波等[11]報(bào)道感染后IBS小鼠模型十二指腸、空腸、回腸及結(jié)腸組織中Cajal間質(zhì)細(xì)胞中C-kit蛋白和mRNA表達(dá)顯著增強(qiáng)，且主要分布于腸黏膜下及肌間組織，并認(rèn)為Cajal間質(zhì)細(xì)胞改變可能在IBS腸道動(dòng)力紊亂和內(nèi)臟敏感性增高機(jī)制中起重要作用。譚至柔等[34]的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，STC大鼠結(jié)腸組織中ICC數(shù)量減少（肌間層最為明顯）、ICC網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)破壞，提示結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)減慢，腸道內(nèi)容物傳輸時(shí)間延長(zhǎng)與腸道ICC密切相關(guān)。

4 結(jié)語(yǔ)

腸易激綜合征是臨床常見(jiàn)的胃腸道紊亂性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，常兼有嚴(yán)重的精神心理壓力，給社會(huì)和家庭造成一定的經(jīng)濟(jì)壓力。Cajal間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)、功能的異常在IBS發(fā)病機(jī)制起重要影響。采用新的藥物制劑對(duì)C-kit基因進(jìn)行靶向定位治療，改變IBS腸道降低C-kit的表達(dá)，恢復(fù)腸道動(dòng)力，降低內(nèi)臟敏感性，將會(huì)給腸道紊亂性疾病的治療帶來(lái)新的方向。