李曉強，閆小寧

（陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西西安710003）

在一般系統(tǒng)論的基礎上，美國科學院院士LeroyHood于1999年提出“系統(tǒng)生物學（Systems biology）”的概念，其基本理論是“以生物系統(tǒng)內(nèi)的所有組成成分及其相互關系為對象，通過大規(guī)模動力學分析，用數(shù)學方法抽象出生物系統(tǒng)的設計原理和運行規(guī)律?！本唧w來說，系統(tǒng)生物學是研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）的構成，以及在特定條件，如遺傳的、環(huán)境的因素變化時，分析這些組分間相互關系的學科[1-2]。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，新的系統(tǒng)生物學技術層出不窮，在很多方面取得了不錯的成績。

皮膚疾病大多病因復雜，誘因眾多，甚至很多只是機體的一部分表現(xiàn)。很多皮膚疾病都是慢性、復雜性疾病，發(fā)病機制不甚清楚，治療方法單一并療效欠佳，如銀屑病、特應性皮炎、斑禿等，這些問題都需要深入研究。中醫(yī)藥治療皮膚疾病歷史悠久，早在約公元前16世紀—公元前10世紀殷商甲骨文就有了“疽”、“癬”、“疕”等皮膚病名，有明確治療皮膚病的文獻是公元前一千多年的周朝[3]。在長期的診療過程中，中醫(yī)學積累了很多行之有效的治療技術和療效顯著的藥物，但很多理念、技術和藥物缺乏機制方面的認識。一直以來，中醫(yī)藥研究的復雜性制約著中醫(yī)藥的發(fā)展速度，而系統(tǒng)生物學的出現(xiàn)，無疑提供了一條新的道路。

1 皮膚病中醫(yī)證候

證候是中醫(yī)對于疾病認識最核心，也是最獨特的概念。證候研究是中醫(yī)學研究的一個關鍵的科學問題，尤其是作為疾病分類方法在指導臨床醫(yī)療方面的重要作用及其生物學標志研究均已獲得國際學術界的認可[4-5]，其是一個非線性的“內(nèi)實外虛”、“動態(tài)時空”和“多維界面”的復雜巨系統(tǒng)。證候既可以跨越病種，也可以局限于某一疾病，正是這樣，才有了“同病異治，異病同治”的治療理念。

皮膚病病種繁多，目前有約2000多種，并且每年都有新的病種被發(fā)現(xiàn)。中醫(yī)學雖然可以利用證候化繁為簡地處理龐雜的病種和復雜的機制等問題，但也難免出現(xiàn)表淺化、形式化和模式化等傾向。例如，紅斑、紫癜等皮損表現(xiàn)，根據(jù)中醫(yī)五色、氣血理論，可將其視為熱、瘀等證，但其實很多臨床問題并不能通過簡單的熱證、瘀證治愈或緩解。而且，在一些病理狀態(tài)下，多個皮膚病同時存在的情況下，就會得出矛盾的證候。因此，深入挖掘皮膚病的證候是非常有實際意義的。

基因、表型、癥狀、體征、疾病都是相互關聯(lián)的，而證候是在癥狀、體征、環(huán)境和基因等眾多因素的基礎上，綜合提煉出一個最能反映疾病某一階段的狀態(tài)?？梢哉f證候是一個復雜信息的集合體。生物信息學和計算生物學技術可以最大限度地收集癥狀、體征、季節(jié)、氣候、時節(jié)、運氣實驗室檢查等因素，實現(xiàn)這些因素的量化，利用計算機信息模擬，進而凝練成證候，并對證候進行驗證[6]。李梢[7]利用計算系統(tǒng)生物學方法建立了寒熱證候相關生物網(wǎng)絡，有很好的示范作用。同時，也可以進入疾病證候演變的預測。這樣，對于皮膚病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸就有了更為深入、更為準確的把握，可以有效地提高臨床療效。

2 治療皮膚病的中藥/復方

中醫(yī)典籍中記載著數(shù)量龐大的治療皮膚病的草藥和復方，有的療效顯著，有的則效果不清楚。目前中醫(yī)治療皮膚病，中藥及復方仍是主要治療方法，而中藥和復方由于組分復雜，體內(nèi)代謝機制不清，傳統(tǒng)的化學藥研究方法明顯無法滿足需求[8]。系統(tǒng)生物學的很多技術對于成分復雜的中藥和復方來講是一個很好的選擇[9]。

隨著系統(tǒng)生物學各種“組學（Omics）”的發(fā)展，基因組學技術、蛋白質(zhì)組學技術、代謝組學技術、網(wǎng)絡藥動學、網(wǎng)絡藥理學等技術逐漸被應用于中藥開發(fā)[10]，基因組學技術、蛋白質(zhì)組學技術、代謝組學技術等相對應用較多。近年來，微生物組學也逐漸成為研究中醫(yī)藥的熱點之一。這些技術一方面可以兼顧中藥本身的復雜性，同時重視人體系統(tǒng)的復雜性，這種相對全面的整體思維正好與中醫(yī)整體觀念相吻合。同時，計算機輔助藥物設計 （Computer aided drug design，CADD）作為一種新的模擬方法已逐漸成為中藥及復方的中藥研究工具，這種方法是以計算機為工具，應用配體-受體相互作用原理，采用各種理論計算方法和分子構象模擬技術，再根據(jù)積累的大量活性化合物構效關系研究成果設計出具有某一藥效的先導化合物。還有基于系統(tǒng)生物學的藥物研發(fā)平臺，如Bio MAP System、Bio MAP Data-base、Connectivity Map、Ingenuity Pathway Analysis、Physio LabPlatform等也成為藥物研究開發(fā)的新策略[10]。除此之外，也有醫(yī)者將多個技術聯(lián)合應用，只要能全面地、整體性地解決問題都可視為不錯的選擇。系統(tǒng)生物學可以更加有效地利用中醫(yī)的臨床經(jīng)驗和一些科學問題發(fā)現(xiàn)，為醫(yī)學的發(fā)展開拓新的道路[11]。這些技術可以為皮膚病的中藥治療的物質(zhì)基礎研究提供幫助。

3 新病機的發(fā)現(xiàn)和理論創(chuàng)新

中醫(yī)治療皮膚病的經(jīng)驗和方藥之所以數(shù)量龐大，主要是因為數(shù)千年的經(jīng)驗積累。這些寶貴的經(jīng)驗都是無數(shù)先輩的反復臨床試驗的結果。古人在大量的臨床資料的收集的基礎上，結合古代哲學、科技成果，創(chuàng)造了六經(jīng)辨證、八綱辨證、衛(wèi)氣營血辨證等辨證體系和汗、吐、下、和、溫、清、消、補等治法體系，但近年來，卻很少有新的理論出現(xiàn)，主要原因是因為中醫(yī)的很多理論是建立在大量的臨床經(jīng)驗基礎上，經(jīng)過反復驗證，修正，才得以確立的，因此，研發(fā)周期長是這種方法的缺點之一。

系統(tǒng)生物學就是基于系統(tǒng)論產(chǎn)生的，對于復雜信息和數(shù)據(jù)的處理正是其優(yōu)勢所在[12]。因此，系統(tǒng)生物學對于皮膚病的新病機的發(fā)現(xiàn)和新理論的提出有著很重要的作用。主要有兩個方面的影響：①證候-病機-理論模式。在臨床問題的解決中，通過廣泛收集各種與疾病和病人相關的數(shù)據(jù)，進而信息處理，發(fā)現(xiàn)新的證候以及在某疾病中證候的演變，推論出可能的病機，再加以驗證，就可以在原有理論基礎上增加新概念，或者修正原有理論。②靶標-機制-理論模式?，F(xiàn)代醫(yī)學強調(diào)對于疾病的發(fā)病機制的研究，只有明白了機制，才能針對關鍵環(huán)節(jié)提出策略，研發(fā)藥物，進而解決問題，而中醫(yī)則是以臨床經(jīng)驗為優(yōu)勢。因此，以中藥或是復方為探針，發(fā)現(xiàn)新的靶標，進而可以發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生、發(fā)展的某些新機制，提出新的理論[13]。

大多數(shù)中藥在體內(nèi)的作用機制不甚清楚，以前很多基于化學-分子層面的藥理研究并不能很好地闡明中藥在治療疾病中的清晰機制，但隨著系統(tǒng)生物學的發(fā)展，各種“組學”的蓬勃發(fā)展，很多間接聯(lián)系的生物學機制被逐步闡明。例如，以往醫(yī)者對于中藥的認識局限于其組分的直接作用，但隨著基因組學和微生物組學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)很多中藥的藥效機制是通過間接介導基因編輯、蛋白質(zhì)修飾、微生物等因素發(fā)揮作用的。這些都就是系統(tǒng)生物學在中醫(yī)藥作用機制和理論創(chuàng)新的有力例證。

4 結語

系統(tǒng)生物學主要是針對以還原論為基礎造成的種種弊端的出現(xiàn)的，這種系統(tǒng)的思維模式同中醫(yī)整體觀念是一致的。因此，在方法學上的借鑒必將引發(fā)中醫(yī)藥發(fā)展的高潮。雖然已有學者將信息概念引入中醫(yī)藥理論，解釋人體系統(tǒng)觀的涌現(xiàn)性特征，并提出建立信息中醫(yī)學，實現(xiàn)氣血及藏象系統(tǒng)的數(shù)字化[14]，但是，目前對于系統(tǒng)生物學的應用還是主要表現(xiàn)在中藥學、方劑學領域。系統(tǒng)生物學的發(fā)展主要取決于技術的發(fā)展，目前由于很多技術處于探索階段，缺乏統(tǒng)一標準，因此得出的結論也不盡相同[15]，但隨著生物學、數(shù)學、計算機等學科的發(fā)展以及其交叉領域的研究，系統(tǒng)生物學一定能發(fā)揮其優(yōu)勢[16]。

皮膚病多為多基因疾病，屬于復雜性疾病，其發(fā)病機制大多不清楚，因此，療效也很不理想。證候是對于疾病臨床表現(xiàn)的深度認識，中藥是對臨床療效的直接作用物質(zhì)，這二者構成了皮膚病的中醫(yī)特色診療體系，同時，二者都是復雜的系統(tǒng)。而系統(tǒng)生物學技術恰好可以充當二者之間的橋梁[17]。Hibbert等[18]利用生物信息學對皮膚蛋白組學進行了研究，認為這種方法可以通過對疾病與健康人群皮膚組織蛋白組學的比較，提供認識治療的新視角?；谙到y(tǒng)生物學的思路和技術，中醫(yī)皮膚科學將迎來一個新的革命性的變化。