薛慶節(jié) 張瑞華 熊化保③

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,濟(jì)寧 272067)

miR-146家族包括兩個成員miR-146a和miR-146b，由兩個進(jìn)化上保守的miRNA基因組成，在人類基因中它們分別由5號染色體和10號染色體上的不同基因轉(zhuǎn)錄,它們具有相同的必需序列，其成熟產(chǎn)物在3′端僅有2個核苷酸不同[1,2]。盡管它們的序列相似，但這兩個miR是否履行了多余或不同的功能還不清楚；另外，與miR-146a不同，miR-146b在免疫應(yīng)答方面的生物學(xué)信息很少，只知道其與大多數(shù)腫瘤生物學(xué)密切相關(guān)，在許多人類實(shí)體瘤中以較低水平表達(dá)。

1 miR-146b的特點(diǎn)

一些研究表明其在惡性腫瘤中可作為轉(zhuǎn)移抑制因子，在許多類型的惡性腫瘤中可觀察到miR-146b的失調(diào)而導(dǎo)致腫瘤的惡化。miR-146b在先天免疫中具有重要作用，當(dāng)用LPS作用時，miR-146b在人單核細(xì)胞系THP-1中的表達(dá)顯著增加。此外，3′-UTR熒光素酶報告實(shí)驗(yàn)表明，TLR信號中間體IRAK1和TRAF6是miR-146b的作用靶點(diǎn)[3,4]。

在人類的3′-非翻譯區(qū)中，IRAK1和TRAF6同源基因均含有miR-146b的靶位點(diǎn)，表明miR-146b的TLR信號的反饋調(diào)控是進(jìn)化保守的。最近的研究表明，microRNA參與免疫過程及其與炎癥性疾病的聯(lián)系，miR-146b被認(rèn)為是哺乳動物先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的一個調(diào)節(jié)劑。在斑馬魚miRNA表達(dá)譜芯片分析中，miR-146b家族成員miR-46b均被鼠傷寒沙門氏菌和海馬分枝桿菌誘導(dǎo)表達(dá),miR-46b通常在胚胎和成年魚感染期間被誘導(dǎo)，這些microRNA在胚胎感染模型中的特異性與先天免疫反應(yīng)聯(lián)系在一起，因?yàn)檫m應(yīng)性免疫在發(fā)育早期尚未開始發(fā)育階段[5]。在鼠傷寒胚胎感染模型中敲除miR-46b對pro-炎癥基因的表達(dá)或?qū)σ阎庖邞?yīng)答介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控器和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)元件的表達(dá)沒有重大影響。研究發(fā)現(xiàn)，miR-146b的感染誘導(dǎo)型表達(dá)受到通過MyD88-Traf6途徑的信號缺陷的影響；在用鼠傷寒沙門氏菌和海馬分枝桿菌感染斑馬魚期間誘導(dǎo)miR-146b；miR-146b的敲除不影響斑馬魚胚胎中的白細(xì)胞發(fā)育；在鼠傷寒沙門氏菌感染期間,miR-146b的組合敲除對促炎基因表達(dá)不產(chǎn)生明顯的影響[6]。

有證據(jù)表明，在促炎細(xì)胞因子在時，miR-146b可在內(nèi)皮細(xì)胞中被誘導(dǎo)。盡管部分由EGR-3介導(dǎo)的miR-146b基因座的快速轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)，但與白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)相比，miR-146b誘導(dǎo)延遲，并且與下游調(diào)節(jié)炎性基因表達(dá)，miR-146b抑制促炎性NF-κB途徑、MAP激酶途徑以及下游EGR轉(zhuǎn)錄因子密切相關(guān)[7,8]。因此，HuR是一種通過抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)來促進(jìn)內(nèi)皮活化的RNA結(jié)合蛋白，是一種新型的miR-146b靶標(biāo)。有關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，miR-146b可以抑制促炎細(xì)胞因子來刺激相應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞因子激活的強(qiáng)度和持續(xù)時間[7]。重要的是，表達(dá)miR-146b的小鼠顯示白細(xì)胞黏附分子和趨化因子對IL-1b處理的誘導(dǎo)增強(qiáng)。miR-146b的抗炎活性是通過抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子(即NF-κB，EGR-1/3，AP-1)以及通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后介導(dǎo)的促炎通路(由HuR的靶向介導(dǎo))。當(dāng)其他炎癥基因如VCAM-1，ICAM-1和SELE存在時，miR-146b水平在炎癥反應(yīng)的晚期累積即使在沒有促炎癥細(xì)胞因子的情況下也能持續(xù)數(shù)天升高[8]。由于miR-146b抑制NF-κB和EGR途徑的活化，所以響應(yīng)于促炎細(xì)胞因子的miR-146b誘導(dǎo)形成負(fù)反饋環(huán)以控制內(nèi)皮活化。miR-146b的轉(zhuǎn)錄可維持在炎癥反應(yīng)的后期，甚至在不存在細(xì)胞因子的情況下也維持轉(zhuǎn)錄。另外，在炎癥過程中控制miR-146b成熟的機(jī)制仍是未知的，考慮到miR-146b誘導(dǎo)的動力學(xué)，我們認(rèn)為miR-146b可能在解決血管炎癥中起重要作用，并且miR-146b的表達(dá)時間延長是炎癥“記憶”的分子標(biāo)記。在內(nèi)皮細(xì)胞中，升高到一定水平的miR-146b可以促進(jìn)細(xì)胞因子脫敏，由此最初的細(xì)胞因子治療減弱隨后對細(xì)胞因子暴露的應(yīng)答強(qiáng)度[7,9]。

2 IL-10刺激誘導(dǎo)miR-146b表達(dá)

有證據(jù)表明，IL-10刺激誘導(dǎo)了miR-146b表達(dá)，并且在IL-10缺陷的巨噬細(xì)胞中miR-146b表達(dá)受損。研究數(shù)據(jù)表明miR-146b靶向基因IRF5，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)；此外，miR-146b缺陷型小鼠發(fā)生了M1型巨噬細(xì)胞極化增強(qiáng)的腸道炎癥[10]。最后，miR-146b模擬物處理可顯著抑制M1巨噬細(xì)胞活化并改善體內(nèi)結(jié)腸炎發(fā)展?？傊琁L-10依靠miR-146b在調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞中起重要作用。

Curtale等[10,11]報道，LPS通過IL-10依賴性誘導(dǎo)miR-146b的表達(dá)，并顯示miR-146b通過直接靶向TLR4信號傳導(dǎo)途徑在人單核細(xì)胞中起抗炎作用IL-10或LPS刺激誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中的miR-146b表達(dá)，并且在IL-10缺陷的巨噬細(xì)胞中miR-146b的表達(dá)受損。此外，RNA免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)顯示，miR-146b和IRF5可以占據(jù)相同的miRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(miRISC)。此外，miR-146b類似物顯著降低由LPS誘導(dǎo)的IRF5 3′UTR活性和IRF5蛋白表達(dá)，miR-146b缺陷小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的M1巨噬細(xì)胞極化[12]。最后，用miR-146b模擬物處理可顯著抑制M1巨噬細(xì)胞活化并改善結(jié)腸炎發(fā)展。

總之，研究結(jié)果表明IL-10-miR-146b-IRF5集合在M1巨噬細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)中起重要作用，并強(qiáng)調(diào)了miR-146b在控制免疫應(yīng)答中的作用。另外，Curtale等[10]已經(jīng)證明LPS通過IL-10依賴性途徑誘導(dǎo)miR-146b的表達(dá)，通過直接與多靶點(diǎn)的結(jié)合(包括TLR4，MyD88，IRAK1和TRAF6)來調(diào)節(jié)TLR4信號傳導(dǎo)途徑。人單核細(xì)胞中miR-146b的表達(dá)導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子和趨化因子的顯著降低。在本研究中，發(fā)現(xiàn)在用LPS刺激后，在小鼠M1巨噬細(xì)胞中可誘導(dǎo)miR-146b產(chǎn)生，但在IL-10缺陷細(xì)胞中miR-146b表達(dá)卻受損。更重要的是，通過抑制M1巨噬細(xì)胞標(biāo)記基因表達(dá)，miR-146b顯著抑制M1巨噬細(xì)胞分化。

此外，我們確定了miR-146b靶向IRF5，這是M1巨噬細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，miR-146b缺陷小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的M1巨噬細(xì)胞極化[13,14]。因此可以得出這樣的結(jié)論，IL-10誘導(dǎo)miR-146b的表達(dá)，其靶向IRF5以調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞分化。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在患有結(jié)腸炎的IL-10缺陷型小鼠中miR-146b表達(dá)顯著降低，這促使我們在IL-10-/-小鼠中嘗試用miR-146b類似物來治療結(jié)腸炎。有趣的是，與對照相比，用miR-146b類似物處理可有效地改善IL-10-/-小鼠的結(jié)腸炎癥狀，可能是通過抑制M1巨噬細(xì)胞的分化[13,15]。

3 miR-146b控制M1巨噬細(xì)胞的作用

研究顯示miR-146b可以控制M1巨噬細(xì)胞活化并改善結(jié)腸炎發(fā)展，在M1巨噬細(xì)胞中IL-10依賴性miR-146b的表達(dá)可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型的形成[14,15]。miR-146b靶向IRF5進(jìn)而調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞分化的新機(jī)制，用miR-146b類似物處理可明顯改善結(jié)腸炎的發(fā)展，并通過在體外和體內(nèi)抑制M1巨噬細(xì)胞激活標(biāo)記基因的表達(dá)來抑制M1巨噬細(xì)胞活化[14]。總之，研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了IL-10依賴miR-146b在M1巨噬細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)中起重要作用，且特別顯示了miR-146b在控制炎性疾病的免疫應(yīng)答和發(fā)病機(jī)制中的有效作用。

前期研究表明，在LPS進(jìn)入機(jī)體后，單核細(xì)胞通過IL-10介導(dǎo)的STAT3依賴性上調(diào)miR-146b的表達(dá)。研究顯示miR-146b通過直接靶向多種元件，包括LPS受體TLR4，白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶1(IRAK-1)和TNF受體相關(guān)因子6(TRAF6)[13]。此外，在人單核細(xì)胞中表達(dá)miR-146b導(dǎo)致LPS依賴性的幾種促炎細(xì)胞因子和趨化因子(包括IL-6、TNF-α、IL-8、CCL3、CCL2、CCL7和CXCL10)的明顯降低。因此，miR-146b作為IL-10響應(yīng)性miR具有抗炎活性基于單核細(xì)胞中的TLR4途徑多靶向組成和作為IL-10抗炎癥反應(yīng)的分子效應(yīng)物；IL-10在人單核細(xì)胞中可誘導(dǎo)MiR-146b的表達(dá)；TLR4是miR-146b的直接靶標(biāo)[12,13]。miR-146b對TLR信號通路的多靶點(diǎn)研究miR-146a是第一個與炎癥反應(yīng)相關(guān)的miR，被認(rèn)為是由吞噬細(xì)胞中的促炎刺激物快速誘導(dǎo)的miR,各種實(shí)驗(yàn)已明確了它在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中的作用以及其參與的內(nèi)毒素耐受。

miR-146b的誘導(dǎo)取決于LPS注射后產(chǎn)生的IL-10的活性，而相反，IL-10不影響miR-146a表達(dá)。這與STAT3在miR-146b的誘導(dǎo)中發(fā)揮重要作用的ChIP數(shù)據(jù)是一致的，而miR-146a依賴于NF-κB。生物信息學(xué)分析也揭示了在TLR信號傳導(dǎo)、IL-1信號傳導(dǎo)和NF-κB信號傳導(dǎo)途徑中miR-146b顯著富集，并在先天免疫反應(yīng)中驅(qū)動轉(zhuǎn)錄激活編碼促炎細(xì)胞因子和共刺激分子，然后控制抗原特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答的激活[16]。

需要進(jìn)一步的研究來了解miR-146b是否真正起到參與炎癥消退的分子開關(guān)的作用，但有趣的是已有報道稱這種miR已經(jīng)在急性炎癥的小鼠模型的愈合階段表達(dá)。對miR-146b如何在涉及多受體信號傳導(dǎo)的復(fù)雜炎癥過程的背景下與越來越多的負(fù)調(diào)控因子協(xié)同作用，對其更廣泛、更深入地理解，可能有利于新的治療方法的發(fā)現(xiàn)，以治療失控的炎癥反應(yīng)引起的多種疾病。

4 miR-146b與DC的凋亡和細(xì)胞因子的產(chǎn)生

miR-146b在人DC分化和功能中作用有三個重要特點(diǎn)：首先，miR-146b的表達(dá)在人單核細(xì)胞向imDCs和mDC分化過程中上調(diào)[16]，在人DC分化過程中miR-146b的表達(dá)增加與TRAF6和IRAK1表達(dá)顯著呈負(fù)相關(guān)。其次,miR-146b可能是DC凋亡和細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。miR-146b顯著促進(jìn)DC凋亡并抑制IL-12、p70、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生。mDCs中miR-146b的沉默可導(dǎo)致DCs分泌更高水平的IL-12、p70以及增加NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN的能力。另外，在機(jī)理上，miR-146b靶向TRAF6和IRAK1，導(dǎo)致NF-κB的抑制并減少Bcl-2表達(dá)[16,17]。

因此，現(xiàn)已證實(shí)miR-146b可調(diào)節(jié)人DC凋亡和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，miR-146b在控制免疫反應(yīng)過度刺激中具有新的負(fù)反饋機(jī)制。已確定TRAF6和IRAK1是TLR或細(xì)胞因子受體/NF-κB信號通路中的兩個關(guān)鍵銜接分子，它們是miR-146b通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)的直接靶點(diǎn)。然而，在兩種人類骨髓細(xì)胞系(THP-1和HL-60)中，用LPS處理8 h后，僅檢測到前體和成熟形式的miR-146a上調(diào)，而miR-146b沒有上調(diào)。最近的一項動力學(xué)研究表明，LPS刺激的人原代單核細(xì)胞中miR-146a的誘導(dǎo)速度比miR-146b快，在刺激后12 h才可以檢測到其對miR-146b的誘導(dǎo)作用[18]。相反，在我們的研究中，miR-146b在單核細(xì)胞向imDCs和mDCs分化過程中上調(diào)，而且都參與了通過細(xì)胞凋亡終止DC功能和抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

miR-146b調(diào)節(jié)DC凋亡的機(jī)制是通過miR-146b-TRAF6/IRAK1-NF-κB途徑，miR-146b在DC成熟過程中的上調(diào)與TRAF6和IRAK1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。miR-146b的過表達(dá)或TRAF6和/或IRAK1的沉默導(dǎo)致DC中IB表達(dá)顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)都支持miR-146b作為NF-κB的負(fù)調(diào)節(jié)因子下調(diào)TRAF6和IRAK1功能的觀點(diǎn)[10，17]。因此，miR-146b可調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，miR-146b是單核細(xì)胞來源的DC存在的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

圖1 miR-146a/b調(diào)控DC的功能(引自：Haein Park等[19])Fig.1 Regulation of DC′s function by miR-146a/b(from Haein park et al[19])

miR-146b誘導(dǎo)DC成熟并導(dǎo)致其凋亡，降低細(xì)胞因子的產(chǎn)生，miR-146b可以作為調(diào)節(jié)機(jī)制來防止過度刺激的人類DC中的炎癥反應(yīng)。有人使用信息軟件進(jìn)行計算搜索，發(fā)現(xiàn)CD40LG、TLR4、FADD，F(xiàn)AS和SMAD4是miR-146b的預(yù)測靶目標(biāo)。據(jù)報道，CD40L可增加DC存活量,上調(diào)MHC表達(dá)，并誘導(dǎo)DCs中多種細(xì)胞因子如IL-12的表達(dá)[18]。通過miR-146b介導(dǎo)的沉默，由DC產(chǎn)生的IL-12和由IL-12介導(dǎo)由NK細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ顯著增強(qiáng)。

因此，CD40L可能成為miR-146b靶向DC凋亡和細(xì)胞因子產(chǎn)生的靶點(diǎn)。CD40L或其他靶分子是否在miR-146b介導(dǎo)的DC凋亡和細(xì)胞因子產(chǎn)生中發(fā)揮作用，還需要進(jìn)一步研究，miR-146b在DC存活和炎癥激活的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。miR-146b可能需要對DC凋亡實(shí)現(xiàn)具有累加效應(yīng)，因?yàn)槊總€個體miRNA都可以作為一個微調(diào)器。未來的研究也需要進(jìn)一步明確miR-146b介導(dǎo)的DC凋亡在體內(nèi)自身耐受和自身免疫中的精確作用。這些發(fā)現(xiàn)可能通過控制DC中的miR-146b-TRAF6/IRAK1-NF-κB途徑對自身免疫疾病和/或癌癥具有治療意義。

5 miR-146b的表達(dá)與人類疾病

miR-146b通過NF-κB和EGR通路來抑制血管炎癥，從而在動脈粥狀硬化的形成中發(fā)揮重要作用[20，21]。我們認(rèn)為HuR為miR-146b的新的作用位點(diǎn)，HuR在IL-1b產(chǎn)生中促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化和白細(xì)胞募集，但HuR蛋白水平在內(nèi)皮細(xì)胞激活的晚期降低，表明在這個階段的miR-146b上調(diào)可能抑制HuR，從而形成負(fù)反饋環(huán)。因此，MiR-146b通過協(xié)同抑制黏附分子的誘導(dǎo)(通過TRAF6/IRAK1/2靶點(diǎn))和通過白細(xì)胞黏附抑制劑eNOS(靶點(diǎn)為HuR)的表達(dá)來抑制內(nèi)皮激活[13,22]。

這些研究結(jié)果表明miR-146b為內(nèi)皮細(xì)胞中的microRNA介導(dǎo)的NF-κB調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)一部分。除了調(diào)節(jié)NF-κB途徑，miR-146b還導(dǎo)致調(diào)控炎性基因表達(dá)的EGR和AP-1途徑的活化[23]以及miR-146b直接與HuR的結(jié)合，進(jìn)而通過拮抗eNOS的表達(dá)來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的活化。這意味著miR-146b可能比miR-10a、miR-31、miR-17-5p或miR-181b具有更廣泛的抗炎作用[24,25]。因此，增加血管中的miR-146b的對于抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞對炎性細(xì)胞因子的反應(yīng)可能是有用的，并且可能用于抑制導(dǎo)致動脈粥樣硬化的炎癥或治療在敗血癥中與細(xì)胞因子有關(guān)的血管損傷。

這可能與這些細(xì)胞系中miR-146b的調(diào)節(jié)不同有關(guān)，已經(jīng)在許多類型的惡性腫瘤中觀察到miR-146b的失調(diào)，并且一些研究暗示這些miRNA作為轉(zhuǎn)移抑制因子[2,7]。Taganov等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人的機(jī)體注射LPS時，miR-146b在人單核細(xì)胞THP-1細(xì)胞系中的表達(dá)增加。此外，3′-UTR螢光素酶報告基因檢測證實(shí)，TLR信號傳導(dǎo)中間體IRAK1和TRAF6是miR-146b的潛在作用靶點(diǎn)。

6 miR-146b的表達(dá)與癌癥

在不同類型的癌癥(包括PTC)中觀察到miR-146b的不同程度的過表達(dá)，PTC中miR-146b的高表達(dá)與癌癥臨床病理相關(guān)研究中的惡性程度和侵襲性呈正相關(guān)[25-27]。此外，與miR-146b水平較低的患者相比，更高的miR-146b表達(dá)水平的總體生存率明顯較差[28]。我們假設(shè)FNA中的miR-146b可以將PTC與良性甲狀腺腫塊區(qū)分開來，并探討miR-146b在甲狀腺結(jié)節(jié)初始外科治療中的影響。進(jìn)一步探討miR-146b表達(dá)與關(guān)鍵臨床病理指標(biāo)之間的聯(lián)系，評估m(xù)iR-146b在預(yù)測PTC侵襲和轉(zhuǎn)移的潛在用途以及進(jìn)一步評估m(xù)iR-146b在甲狀腺FNA細(xì)胞學(xué)中的診斷效用。有關(guān)數(shù)據(jù)表明，由于miR-146b在惡性和良性病變之間呈顯著增加的表達(dá)，所以其具有良好的臨床診斷潛力[29]。

FNA與miR-146b之間的準(zhǔn)確性差異可能反映了miR-146b對PTC具有較強(qiáng)的診斷價值。在晚期疾病階段的PTC標(biāo)本中miR-146b表達(dá)顯著增加，表明其可能是PTC有用的預(yù)后標(biāo)記物。此外，PTC細(xì)胞中miR-146b的表達(dá)增加與向局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移有關(guān)，進(jìn)一步指出miR-146b的增加參與了PTC的侵襲和轉(zhuǎn)移[29,30]。這項工作代表了生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，因?yàn)樗砻鱩iR-146b可用于提高FNA活檢的診斷準(zhǔn)確性，并將PTC與良性甲狀腺瘤分開，可能成為其干預(yù)及治療的潛在目標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)miR-146b的表達(dá)水平與PTC的發(fā)生密切相關(guān)，這表明調(diào)節(jié)miR-146b的表達(dá)可能是抗癌的有效治療策略，正?；虻捅磉_(dá)miR-146b的患者預(yù)后明顯優(yōu)于高表達(dá)患者[31-33]。研究miR-146b的表達(dá)與PTC臨床病理特征之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)miR-146b的表達(dá)與PTC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)(P<0.01)。miR-146b可能通過影響乳頭狀甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和遷移能力而導(dǎo)致PTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前有證據(jù)表明miR-146b主要參與炎癥過程[34,35]。因此,這兩個基因?qū)ρ装Y的調(diào)控也可能影響PTC的進(jìn)展。Western blot分析顯示，miR-146b可顯著增加IRAK1的表達(dá)。其他研究人員發(fā)現(xiàn)，miR-146b可以上調(diào)IRAK1的表達(dá)，并在卵巢癌的炎癥反應(yīng)中起作用[36,37]。然而現(xiàn)在對miR-146b調(diào)控IRAK1蛋白表達(dá)及其對PTC發(fā)生和預(yù)后的影響機(jī)制尚不清楚?？傊?，miR-146b在PTC癌組織中高度表達(dá)；并且患者的預(yù)后與兩種miRNA在癌細(xì)胞中的表達(dá)水平相關(guān)。miR-146b的表達(dá)應(yīng)作為PTC篩查的分子標(biāo)記，miRNAs可為PTC的臨床治療提供新的靶點(diǎn)。

7 小結(jié)

從miR-146b的產(chǎn)生、作用機(jī)制、信號通路以及在相應(yīng)疾病中的作用中，我們可以看出miR-146b與各種疾病的作用密切相關(guān)，通過對miR-146b調(diào)節(jié)和控制可進(jìn)一步調(diào)控各種疾病的發(fā)生和發(fā)展，為臨床提供思考和借鑒。