錢嘉琪，余江毅

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000）

余江毅教授為江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師，南京中醫(yī)藥大學(xué)教授，江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員，中華中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會常委，從事內(nèi)分泌臨床實踐與研究30余年，擅長中西醫(yī)結(jié)合治療甲亢，尤其對MMI小劑量服用法治療甲亢有自己獨到的見解。筆者有幸跟師學(xué)習(xí)，結(jié)合自己的認(rèn)識，現(xiàn)將其治療甲亢的經(jīng)驗介紹如下。

1 藥物機制及治療現(xiàn)狀

ATD治療是目前臨床最常用的藥物治療手段，臨床上普遍使用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil，PTU）。兩者均可通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而減少甲狀腺激素合成，改善臨床癥狀。余教授認(rèn)為在長期控制甲亢中，MMI比PTU更有優(yōu)勢，首先MMI的血漿半衰期是4～6 h，一般qd即可，PTU的血漿半衰期只有1 h，臨床需要tid，所以MMI對甲亢的控制更平穩(wěn)且患者依從性更高[1-3]；另一方面PTU有非劑量依賴性的爆發(fā)性的肝毒性[2]，且難以通過長期監(jiān)測肝功能預(yù)知發(fā)生；臨床觀察發(fā)現(xiàn)約有30%的患者使用PTU效差，必須改用MMI。

目前常用的AT D治療方案如下：1.一般方法：MMI30～45 mg口服qd；2.MMI小劑量服用法：15～30 mg·d-1；3.阻斷-替代服藥法：足量ATD與L-T4并用。目的是使用足量的ATD發(fā)揮其免疫抑制作用，并且使用足量的左甲狀腺素維持循環(huán)中甲狀腺激素的濃度。余教授認(rèn)為該療法臨床實際應(yīng)用過程中會出現(xiàn)很多問題，如：患者甲功變化到底是藥物劑量所致還是患者甲亢加重或好轉(zhuǎn)，以及兩種藥維持到什么時候該停藥。這一系列問題都指向了此法很難通過甲功的復(fù)查結(jié)果來判斷患者此時的病情變化、指導(dǎo)臨床藥物劑量的調(diào)整。對于第一種方法，余教授認(rèn)為既然MMI小劑量服用法治療效果與40 mg·d-1相同而且MMI還具有劑量依賴性的副作用，所以臨床應(yīng)使用盡可能小劑量MMI控制甲亢病情。

MMI臨床常用的是德國默克雪蘭諾公司生產(chǎn)的賽治（甲巰咪唑片，規(guī)格：10 mg）。所以就賽治小劑量服用法余教授總結(jié)了一套自己的經(jīng)驗，現(xiàn)呈現(xiàn)給讀者。

2 賽治初始劑量與后續(xù)增減

2.1 賽治初始計量

初發(fā)甲亢就診的患者，賽治初始劑量需使用足夠，筆者欲形容此為“撬動患者甲亢狀態(tài)”的劑量，F(xiàn)T3即可逐月下降。FT3初始較大的，1月后復(fù)查甲功FT3往往減半。但FT3的下降并不是勻速，越接近正常值，其下降速度會越慢，這是正?，F(xiàn)象。

江蘇省中醫(yī)院的甲功三項檢測正常值范圍為TSH 0.34～5.6 uIU·ml-1，F(xiàn)T3 2.5～3.9 pg·ml-1，F(xiàn)T4 0.61～1.12 ng·dl-1。TRAb（TSH受體抗體）＜1.75 IU·L-1。甲功三項尤其FT3，基本決定賽治初始劑量和后續(xù)增減。一般情況下可根據(jù)初發(fā)甲亢時FT3大小估計賽治初始劑量：4～6 pg·mL-1用5 mg qd；6～10 pg·mL-1用一片；10～15 pg·mL-1用一片半；＞15 pg·mL-1用2片。賽治用量也不完全由FT3決定，需要醫(yī)者根據(jù)臨床經(jīng)驗兼顧TSH和FT4上下浮動5 mg。再討論一下特殊的賽治20 mg qd的情況：1.FT3并不過高，但FT4是正常值高限的很多倍，如FT3 6.47 pg·ml-1，但FT4 25.4 ng·dl-1，此時賽治20 mg qd；2.TRAb＞40 IU·L-1的重甲亢：患者就診較及時，F(xiàn)T3還沒來得及升很高，如FT3，9 pg/ml，但TRAb＞40 IU·L-1，賽治用20 mg qd。需要注意的是在觀察TSH數(shù)值前后變化時要考慮TSH的滯后效應(yīng)，TSH的變化與實際的甲狀腺激素水平相比一般滯后4～6周。比如初發(fā)甲亢及時就診的患者TSH為0.02 uIU·ml-1，經(jīng)MMI足劑量治療一個月后FT3、FT4已大幅度下降，TSH反而再降為0.01 uIU·ml-1，此時不應(yīng)以TSH的變化為標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為患者甲亢加重。

2.2 賽治增量

初始服藥1月，患者復(fù)查甲功（尤指FT3）無明顯變化或反升高，加5 mg賽治；服藥數(shù)月后，F(xiàn)T3下降幅度太小且離正常值還很遠時，賽治加量。

2.3 賽治維持劑量

若FT3較上月劇減，此時雖FT3仍偏高，賽治也不需要加量，維持原劑量使用即可。

2.4 賽治減量

在賽治減量的過程中，筆者將臨床遇到最多的情況介紹如下：在MMI撬動甲亢狀態(tài)，甲功逐月恢復(fù)的過程中，一種情況：FT3降為正常，TSH仍低，則賽治減5 mg qd。臨床有些患者FT3正常已數(shù)月，但TSH一直偏低，賽治就得繼續(xù)當(dāng)前劑量不能減，可加夏枯草片。當(dāng)甲功三項都正常，賽治減半。下月甲功三項仍正常，MMI再減半，但甲功三項正常后MMI的減量，需額外關(guān)注TSH大小，若TSH＞2 uIU·ml-1，賽治可以再減半；若TSH＜2 uIU·ml-1，建議賽治維持原劑量繼服直到TSH＞2 uIU·ml-1再減半。

2.5 賽治微調(diào)

上述情況是最理想的治療過程，但在減藥過程中常會遇到各種特殊狀況，比如甲功變化不大甚至輕度反彈，此時可用賽治微調(diào)法來處理。當(dāng)TSH、FT3變化幅度小時，就需要啟用賽治微調(diào)法：對比近兩月甲功變化，恢復(fù)稍快的工作日減量，周末維持原劑量；恢復(fù)稍慢或者易復(fù)發(fā)的工作日維持原劑量，周末減量。

2.6 停用賽治

余教授據(jù)多年臨床實踐認(rèn)為具備以下條件時，停藥可能會有較長時間的緩解，復(fù)發(fā)率也較低：1.當(dāng)賽治2.5 mg qod可控制甲功正常，且此時TRAb＜2.5 IU·L-1；2.甲狀腺縮小至正常大小，臨床癥狀消失。

3 β受體阻斷劑的使用

心慌癥狀明顯或心率大于100/min，予富馬酸比索洛爾5 mg bid連服三天，癥狀控制后可減量至停用。余教授不選美托洛爾選比索洛爾的原因：比索洛爾有更高的選擇性和生物利用度，首過效應(yīng)更低而且一天bid或者qd即可。

4 藥物性甲減的處理

出現(xiàn)藥物性甲減，一般賽治劑量減半，銀甲丹每頓減1 g，停用夏枯草片，加優(yōu)甲樂12.5 ug qd。若TSH＞20 uIU·ml-1，加優(yōu)甲樂25 ug qd，甲減癥狀明顯的患者加服川黃口服液等滋補肝腎。藥物性甲減并不是TSH值越大賽治減量越多，而是同甲功正常一樣處理：將MMI劑量減半并加優(yōu)甲樂，再觀察下個月甲功。

5 中醫(yī)中藥

西藥治療常見副作用有白細胞減少、肝功能損害等，并且存在療程長，癥狀和體征消失慢等缺點。余教授在治療甲亢過程中還使用銀甲丹、夏枯草片以及中藥膏劑。中藥的加用目的在于降低甲狀腺自身免疫性抗體，縮小腫大的甲狀腺，縮短甲亢療程，減少甲亢復(fù)發(fā)，另外還能減少西藥副作用，改善不適癥狀等等。

5.1 銀甲丹

銀甲丹功效為清熱解毒、化痰散結(jié)。目前銀甲丹已被證明可改善甲亢導(dǎo)致的不適臨床癥狀和體征，但是銀甲丹最關(guān)鍵的作用在于降TRAb，所以可以縮短甲亢療程，減少甲亢復(fù)發(fā)率。

5.2 夏枯草片

夏枯草片為成都森科制藥有限公司生產(chǎn)，功效為清火、散結(jié)、消腫。用法為每次4片，一天兩次口服。夏枯草對免疫具有免疫增強和免疫抑制雙向的調(diào)節(jié)作用。余教授多用夏枯草片來降TRAb和治療甲狀腺腫大。TRAB的下降速度個體之間差異很大，從每月降1 IU·L-1～6 IU·L-1都有，但同一個患者每月下降的數(shù)值基本有規(guī)律可循。若忽然沒有按規(guī)律下降或者不減反增，需加服夏枯草片。有時即使TRAb不高，如若初始FT3太高使得賽治使用劑量達20 mg qd，也可加夏枯草片輔助治療甲亢。甲狀腺2～3度腫大的患者可加夏枯草片改善甲狀腺腫大。臨床有患者TRAb正?；蜉^低，但亞甲亢反復(fù)輕度復(fù)發(fā)，使用銀甲丹加夏枯草片即可，無需使用ATD。

5.3 疏肝抑亢膏

中藥膏劑為余教授經(jīng)驗方疏肝抑亢膏，是江蘇省中醫(yī)院的自制輕膏，主治甲亢、更年期綜合征等有肝陽上亢證者。中藥組成如下：丹皮10 g，焦山梔9 g，虎杖15 g，郁金10 g，炒白芍20 g，炙遠志6 g，夏枯草20 g，連翹10 g，玄參15 g，煅牡蠣30 g。

6 131I

值得提出的是，131I治療已是美國和西方國家治療成人甲亢的首選療法，國外往往使用足劑量的同位素使甲亢患者直接轉(zhuǎn)變成甲減，然后終身使用優(yōu)甲樂替代治療，此種方法與口服MMI治療甲亢的利弊不再贅述。對于初發(fā)甲亢的患者可以通過初發(fā)時TRAb數(shù)值預(yù)估其甲亢療程，一般TRAB越大，療程越長，而且越易反彈。臨床上可進行嘗試性MMI治療，但需知此類患者療程較長且易復(fù)發(fā)，若效果不佳應(yīng)充分告知患者口服MMI與同位素131碘治療的利弊，尊重患者的自身意愿選擇下一步治療方案。余教授認(rèn)為建議同位素治療甲亢的情況如下：1.連續(xù)半年正規(guī)治療，TRAB持續(xù)大于40 IU·L-1；2.賽治總是減到一定量后出現(xiàn)甲功反彈，需要重新加量；3.停藥后復(fù)發(fā)大于三次，病程大于4年。

總結(jié) 甲功三項決定賽治初始劑量，初始TRAb決定甲亢療程。短期大劑量的MMI并不能縮短整個疾病療程長短還會增加肝損風(fēng)險。甲亢易復(fù)發(fā)的因素有：初始TRAb高、年輕人、生氣發(fā)火、工作壓力大、精神緊張、夜班多、負(fù)性生活事件、勞累、外感、吸煙、喝酒等。余教授囑患者不可自行停用賽治，需要每月復(fù)診以調(diào)整藥物劑量。余教授倡導(dǎo)甲亢患者應(yīng)非高碘飲食，即不吃海帶紫菜等含碘量極高的食物，無需低碘飲食，建議患者少生氣發(fā)火、避免劇烈運動、注意休息。