魯美鈺,仲維蘭,司春楓,劉青花,關(guān)淑貞,楊小平,徐茂磊

(濱州醫(yī)學院藥學院，山東 煙臺 264003)

1971年,Folkman教授提出了“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管生成”的理論，該理論的出現(xiàn)為抗腫瘤血管生成藥物提供了新的研究方向和理論基礎(chǔ)。眾所周知，腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過程中會形成大量的新生血管，這些新生的血管為腫瘤的生長提供其所需要的營養(yǎng)和水分，同時向遠處擴散腫瘤細胞，在體內(nèi)不同部位形成新的轉(zhuǎn)移灶。Hanahan等研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤血管生成的過程中會受到“血管生成開關(guān)”的調(diào)節(jié)[1]，血管生成的增強因子或抑制因子會發(fā)生相應(yīng)的變化，當“開關(guān)”處于開放狀態(tài)時，形成大量的新生血管。近年來，抗腫瘤血管生成研究已從早期的非特異性栓塞、切斷腫瘤血管發(fā)展到對腫瘤血管進行特異性、靶向性阻斷的新高度。

1 腫瘤血管生成的機制

在腫瘤持續(xù)生長的過程中，當腫瘤體積達到一定程度后,腫瘤持續(xù)生長所需要的營養(yǎng)成分來源于新生的腫瘤血管。血管新生主要包括以下幾個方面：(1)缺氧、缺血等刺激性因子擴張毛細血管，使毛細血管的通透性大大增加。(2)進而纖維蛋白滲出，抑制血管生長等基質(zhì)發(fā)生相應(yīng)變化。(3)同時膠原酶被激活，細胞基底膜破壞，細胞外的基質(zhì)進行重新塑形。(4)血管生成因子使血管內(nèi)皮細胞增生。(5)新生成的血管內(nèi)皮細胞排列成管狀結(jié)構(gòu)，最后形成新的腫瘤血管。目前發(fā)現(xiàn)腫瘤新生血管主要有芽生式血管、套疊式血管、馬賽克血管、充塞式血管以及血管生成擬態(tài)等幾種不同生成方式，其生成機制也各不相同。

1.1 芽生式血管

最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤血管新生方式是芽生式血管生成。在血管生成因子(angiogenic factor)作用下,處于靜息狀態(tài)的血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell)降解細胞基底膜，然后侵入到細胞外基質(zhì)中，逐漸形成管腔狀結(jié)構(gòu)，最后形成血管。上述血管新生的過程中起最重要作用的因子為血管內(nèi)皮細胞生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)。研究表明，VEGF可以擴張毛細血管，增大細胞膜的通透性，進而使纖維蛋白原從血管中滲出，內(nèi)皮細胞發(fā)生遷移，最后形成管狀樣結(jié)構(gòu)。近些年研究發(fā)現(xiàn)VEGF 家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 及胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF)等構(gòu)成，VEGF-A是VEGF家族中重要組成部分，通過VEGFR-2 信號傳導作用于內(nèi)皮細胞，然后刺激血管內(nèi)皮細胞的生成，當VEGFR-2 缺乏時，VEGF 信號傳導因受影響，使血管生成受到一定的限制。同時，VEGF還可誘導內(nèi)皮細胞的增殖，增強纖溶酶原和金屬蛋白酶的活性，加速細胞外基質(zhì)及其它物質(zhì)的降解，內(nèi)皮細胞發(fā)生遷移[2]。

1.2 套疊式血管

血管壁向毛細管腔內(nèi)凹陷，然后逐步的靠近、接觸，進而融合。血管融合處管壁細胞膜逐漸變薄，演變成小孔，孔狀結(jié)構(gòu)逐漸增大、融合，形成管腔樣通道，該血管新生的方式為套疊式生長。套疊式血管生成的特點是在已有的血管管腔內(nèi)形成大量的跨血管組織微柱，該過程形成迅速，在幾分鐘內(nèi)就可完成。

1.3 馬賽克血管

顯微鏡下觀察腫瘤血管壁上排列著血管內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞，兩者構(gòu)成腫瘤的血管管腔，在生成的腫瘤邊緣部位，腫瘤細胞群被一團密布的血管網(wǎng)包圍，稱為馬賽克血管[3]。腫瘤細胞侵入血管管腔并暫時停留在血管壁上，激活促腫瘤血管生成因子，使腫瘤血管基底膜降解加速，以利于腫瘤細胞穿入以增加馬賽克血管的數(shù)量。

1.4 充塞式血管

在腫瘤形成的早期階段,腫瘤血管保持正常的形態(tài)。但隨著腫瘤的持續(xù)生長，腫瘤內(nèi)部的血管組織被腫瘤細胞逐步地包圍進而填充，該處血管逐漸退化，由于腫瘤血管的退化，腫瘤內(nèi)部發(fā)生缺氧,促進VEGF的表達，在腫瘤邊緣部位形成新的血管，此血管生成方式稱為充塞式血管。VEGF、血管緊張素等都在該血管生成方式的過程中起了重要作用。研究證實腫瘤邊緣新生血管很難被抗血管生成藥物清除。

1.5 血管生成擬態(tài)

侵襲性生長的惡性腫瘤，在沒有內(nèi)皮細胞的參與下，腫瘤細胞發(fā)生相應(yīng)變化，并進一步通過自身的變形形成管腔狀結(jié)構(gòu)，該血管生成方式與傳統(tǒng)腫瘤血管生成方式完全不同，它本身并不依附于血管內(nèi)皮細胞，腫瘤與血液可直接接觸，是一種全新的腫瘤血管生成方式，稱之為“血管生成擬態(tài)”[4]。

2 抗血管生成藥物分類及其作用機制

2.1 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

2.1.1VEGF/VEGFR的分子靶向藥物 血管內(nèi)皮生長因子是指腫瘤來源的血管生成促進因子，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞和腫瘤的相關(guān)間質(zhì)細胞均可分泌該類生長因子，其作用為促進血管新生和炎癥的形成。

血管內(nèi)皮生長因子抑制劑能夠消除血管生成促進因子，抑制血管內(nèi)皮細胞的生成和轉(zhuǎn)移，減緩基底膜降解。血管內(nèi)皮生長因子抑制劑用于臨床的時間并不長，但大量研究結(jié)果表明，該類藥物有明顯的治療效果。貝伐單抗(avastin)是美國食品及藥物管理局批準的第一個抗腫瘤血管生成的人源化單克隆抗體，可與VEGF-A結(jié)合，減少血管內(nèi)皮細胞生長因子與受體的結(jié)合，抑制血管的生長[5]。阿柏西普(zaltrap)作為血管內(nèi)皮生長因子的受體，可與血管內(nèi)皮細胞生長因子-A、血管內(nèi)皮細胞生長因子-B和PLGF等靶點結(jié)合，已批準其用于結(jié)腸癌、直腸癌和腎細胞癌的臨床治療[6]。以上兩種藥物均可治療糖尿病性黃斑水腫，最近研究顯示,若黃斑水腫患者的視力損失較輕微,選擇阿柏西普的治療效果優(yōu)于貝伐單抗。

2.1.2內(nèi)源性血管生成抑制劑 內(nèi)源性血管生成抑制劑可直接抑制腫瘤血管的生成。血管抑素(angiostatin)能抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞的生長，降低血管內(nèi)皮生長因子的活性，抑制腫瘤血管新生，從而減緩腫瘤的生長[7-8]。血管內(nèi)皮抑素(endostatin)是一種常見的內(nèi)源性抗血管生成抑制劑，其抗腫瘤效果比血管抑素顯著。其作用機制是競爭纖維母細胞生長因子，抑制內(nèi)皮細胞增殖，從而減緩多種實體腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的生長轉(zhuǎn)移[9]，研究表明在膀胱癌中顯示了良好的抗腫瘤作用。重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)作用于多條細胞信號傳導的通路，其作用機制為降低腫瘤血管生長相關(guān)蛋白，抑制腫瘤新生淋巴管的生成，對非小細胞肺癌的治療效果甚佳[10]。最新研究顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素對中晚期宮頸癌患者也有較好的療效[11]。

2.2 小分子受體酪氨酸激酶抑制劑

血管內(nèi)皮細胞上的血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)屬于酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)依賴性受體，研究表明降低TK的活性可有效抑制腫瘤血管的生成。酪氨酸激酶受體抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)通過細胞膜進行擴散，競爭細胞內(nèi)受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域ATP結(jié)合的位點，從而抑制相應(yīng)受體的激活，進而抑制腫瘤血管新生。

索拉非尼(sorafenib)是一種以VEGFR、P38、Raf-1、c-KIT、PDGFR-β和Flt-3為靶點的多激酶抑制劑，對腫瘤血管的新生具有明顯的抑制作用，用于無法切除的肝細胞癌和晚期腎細胞癌患者的臨床應(yīng)用，治療效果顯著。舒尼替尼(sunitinib)是多種酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制CSF-1R、 VEGFRs、PDGFR-β、RET和PDGFR-α[12-13],對于胃腸道間充質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有良好的臨床治療效果[14]。

2.3 抑制整合蛋白分子藥物

腫瘤細胞在侵襲過程中，內(nèi)皮細胞與基底膜的相互作用是通過整合素介導的。整合素(integrin)屬于以α、β異二聚體形式表達的跨膜糖蛋白家族，其主要功能是與相應(yīng)的配體結(jié)合，促進細胞與細胞、基底膜的黏附。血管內(nèi)皮細胞表面的整合素可以與細胞外基質(zhì)某位點相結(jié)合，從而加快內(nèi)皮細胞的遷移和腫瘤血管的形成。在黑色素瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)整合素αvβ3可以黏附相應(yīng)的轉(zhuǎn)移受體，同時還可降解細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM),促進腫瘤血管新生。整合素拮抗劑西侖吉肽(cilengitide)，可被整合素識別并進行相應(yīng)結(jié)合，誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，抑制腫瘤血管新生，從而減緩腫瘤的生長，目前正處于對惡性膠質(zhì)瘤Ⅲ期的臨床試驗階段[15]。

2.4 化療藥物

近年來研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物不僅具有抑制腫瘤細胞增殖的作用,同時也可抑制腫瘤血管新生。紫杉醇是臨床常用的化療藥物，其作用機制是在細胞分裂的過程中使細胞停滯在G2/M期，細胞發(fā)生凋亡，從而有效的抑制腫瘤形成過程中新生血管的生成[16]。臨床上廣泛應(yīng)用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌及食管癌等惡性腫瘤的中晚期治療。環(huán)磷酰胺進入體內(nèi)后，可對腫瘤細胞產(chǎn)生強烈的細胞毒作用，同時對免疫系統(tǒng)也有顯著的抑制作用，從而抑制新生血管的生成，對惡性淋巴瘤有一定的療效[17]。

2.5 非特異性血管生成抑制劑

其他一些藥物盡管他們抑制血管生成的機制目前還未明確，但通過體內(nèi)外研究已證實其具有抗血管生成的作用。沙利度胺(thalidomide)因其對胎兒產(chǎn)生嚴重致畸作用而被廣泛關(guān)注。近年來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可抑制血管新生。其作用機制是通過抑制VEGF和成纖維細胞因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)的分泌，從而抑制血管新生[18]。此外，羧基氨基咪唑、丙戊酸、依澤替米貝等也可抑制血管新生，還有正在臨床實驗的白細胞介素-12、舒拉明鈉、角鯊胺等都具有抗腫瘤血管生成的作用。

2.6 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是參與細胞外基質(zhì)重構(gòu)的最重要的蛋白水解酶。研究表明，MMPs可以使血管的基底膜發(fā)生重構(gòu)，使細胞外基質(zhì)和血管基底膜同時發(fā)生降解，進而釋放血管生成調(diào)節(jié)因子，進而為腫瘤血管提供足夠的生長空間[19]。近年來，人們發(fā)現(xiàn)MMPs家族中的明膠酶A和明膠酶B在腫瘤的轉(zhuǎn)移中起重要作用。Fernandez-Garcia 等[20]通過免疫組織化學法檢測乳腺癌中的纖連蛋白及MMP-9表達情況發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞產(chǎn)生的纖連蛋白與乳腺癌組織中單核細胞產(chǎn)生的MMP-9、MMP-11之間存在潛在的循環(huán)通路，進而促進了乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(matrix metallo proteinase inhibitor,MMPI)可有效抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。MMP-14的單抗dx-2400，其作用機制為通過抑制MMP-14，減少MMP-2的含量，抑制腫瘤血管新生，從而減緩腫瘤生長和轉(zhuǎn)移灶的形成[21]。

2.7 疫苗

抗腫瘤血管生成疫苗是抗血管新生治療的一個新領(lǐng)域，抗腫瘤血管生成疫苗治療具有抗瘤譜廣、毒副作用低、藥物易于到達靶部位、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點。抗腫瘤血管生成疫苗主要作用于血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮細胞等靶點。在一項以VEGF為靶抗原的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，用VEGF突變體聯(lián)合細菌為佐劑制備的CIGB-247疫苗在50例晚期實體瘤患者中展現(xiàn)出較明顯的療效，明顯延長了生存期[22]。以人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)作為抗原制備的疫苗在臨床研究中對腦腫瘤和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌也顯示了一定的治療效果，但是在治療性免疫中并不能完全控制腫瘤的生長[23-26]。徐茂磊等[27-30]對HUVEC疫苗治療方案進行了優(yōu)化，以HUVEC細胞為抗原，引入OK432等為佐劑制備得到佐劑優(yōu)化的新型HUVEC疫苗，該疫苗激發(fā)機體產(chǎn)生了更強的免疫應(yīng)答，在預(yù)防性及治療性免疫中對B16F10黑色素瘤、EAC乳腺癌以及小鼠H22肝細胞癌等腫瘤均顯示了較好的治療效果[31-36]。

3 結(jié)語

血管生成抑制劑通過降低某些血管活性因子的活性抑制內(nèi)皮細胞的增殖或遷移、改善腫瘤生長微環(huán)境從而達到抗腫瘤的作用，該治療方法使藥物易于到達靶部位、不易產(chǎn)生耐藥性和對機體產(chǎn)生較低的毒副作用?？鼓[瘤血管生成治療用于腫瘤臨床治療的時間并不很長，但大量實驗表明[37-40]，該治療方法具有較明確的治療效果及廣闊的應(yīng)用前景，與化療藥物聯(lián)用，具有協(xié)同增效的治療作用。但由于腫瘤血管生成機制相對復雜，易受腫瘤類型影響，基因組缺乏相對的穩(wěn)定性，也給治療帶來了一定困難，此外，抗腫瘤血管生成治療還具有雙重性的特點，一方面能夠有選擇性的作用于新生的腫瘤血管，另一方面對機體正常的血管也有一定的影響，因此如何進一步開發(fā)特異性針對腫瘤血管的靶向藥物分子，提高抗腫瘤血管的治療效果，是抗血管生成靶向藥物今后研發(fā)的主要方向之一。此外，根據(jù)個體差異、腫瘤不同類型制定個體化治療策略，積極尋找新的靶點、研發(fā)新的藥物、多種藥物聯(lián)合應(yīng)用也還需要進一步研究。

[1] HANAHAN D.Rethinking the war on cancer[J].Lancet,2014,383(9916):558-563.

[2] 孫文早,王亮,黃晶,鄒毅,等.血管內(nèi)皮生長因子VEGF和轉(zhuǎn)錄因子YY1在垂體瘤中表達的意義[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(9):1776-1777.

[3] WANG N,WU Y,ZENG N,et al.E2F1 Hinders Skin Wound Healing by Repressing Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF) Expression,Neovascularization,and Macrophage Recruitment[J].PLoS One,2016,11(8):e0160411.

[4] KANDARAKOV OF,KALASHNIKOVA MV,VARTANIAN AA.Homogeneous and heterogeneous 3D melanoma models in vitro[J].Molekuliarnaia biologiia,2015,49(6):998-1001.

[5] 鄢文,靳文,王昂,宋維舒,等.貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療對晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者循環(huán)microRNA-19以及白細胞介素-27表達的影響[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(9):1786-1790.

[6] MACDONALD DA，Martin J，Muthusamy KK，et al.Aflibercept exhibits VEGF binding stoichiometry distinct from bevaci zumab and does not support formation of immunelike complexes[J].Angiogenesis,2016,19(3):389-406.

[7] LIANG YZ,Zeng ZL,Hua LL,et al.Expression and significance of angiostatin,vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-9 in brain tissue of diabetic rats with ischemia reperfusion[J].Asian Pacific Journal of Tropical Medicine,2016,9(6):587-591.

[8] PAN JG,Zhou X,Han RF.Potent antitumour activity of the eombination of HSV-TK and endostatin armed oneolyfic adeno-associated virusfor bladder cancer in vitro and in vivo[J].Journal of Surgical Oncology,2012,105(3):249-257.

[9] WANG P,JIANG LZ.Recombinant human endostatin reduces hypertrophic scar formation in rabbit ear model through down-regulation of VEGF and TIMP-1[J].African Health Sciences,2016,16(2):542-553.

[10] SHANG LQ,ZHAO J,WANG W,et al.Inhibitory Effect of Endostar on Lymphangiogenesis in Non-small Cell LungCancer and Its Effect on Circulating Tumor Cells[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2014,17(10):722-729.

[11] HU W,FANG J,NIE J,et al.Efficacy and safety of extended use of platinum-based doublet chemotherapy plus endostatin in patients with advanced nonsmall cell lung cancer[J].Medicine (Baltimore),2016,95(28):e4183.

[12] GU W,WANG B,GAN H,et al.Prognostic value of pathological features of primary lesion in metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib[J].Future Oncol,2016,12(15):1783-1793.

[13] KYRIAKOPOULOS CE,CHITTORIA N,CHOUEIRI TK,et al.Outcome of patients with metastatic sarcomatoid renal cell carcinoma:results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium[J].Clinical Genitourinary Cancer,2015,13(2):e79-85.

[14] FUNAKOSHI T，LATIF A，GALSKY MD.Risk of hematologic toxicities in cancer patients treated with suni-tinib:a systematic review and meta-analysis[J].Cancer Treat Rev,2013,88(1):30-41.

[15] KHASRAW M,LEE A,MCCOWATT S,et al.Cilengitide with metronomic temozolomide,procarbazine,and standard radiotherapy in patients with glioblastoma and unmethylated MGMT gene promoter in ExCentric,an open-label phase II trial[J].Journal of neuro-oncology,2016,128(1):163-171.

[16] MATSUOKA A,MAEDA O,MIZUTANI T,et al.Bevacizumab Exacerbates Paclitaxel-Induced Neuropathy:A Retrospective Cohort Study[J].PloS One,2016,11(12):e0168707.

[17] ASATI DP,INGLE V,JOSHI D.Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma with macrophage activation syndrome treated by cyclosporine and prednisolone[J].Indian Dermatology Online Journal,2016,7(6):529-532.

[18] FENG YM,LIANG GJ,PAN B,et al.Notch pathway regulates female germ cell meiosis progression and early oogenesis events in fetal mouse[J].Cell Cycle,2014,13(5):782-791.

[19] 吳筠,蔡德鴻,陳宏,張樺,柯涓.血清MMP-9水平與IGT人群亞臨床動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(5):934-936.

[20] FERNANDEZ-GARCIA B,EIRO N,MARIN L,et al.Expression and prognostic significance of fibronectin and matrix metalloproteases in breast cancer metastasis[J].Histopathology,2014,64(4):512-522.

[21] CORA D,ASTANINA E,GIRAUDO E.Semaphorins in cardiovascular medicine[J].Trends in Molecular Medicine,2014,20(10):589-598.

[22] GAVILONDO JV,HERNANDEZ-BERNAL F,AYALA-AVILA M,et al.Specific active immunotherapy with a VEGF vaccine in patients with advanced solid tumors.Results of the CENTAURO antigen dose escalation phase I clinical trial[J].Vaccine,2014,32(19):2241-2250.

[23] BOTTCHER M,HOFMANN AD,BRUNS H,et al. Mesenchymal Stromal Cells Disrupt mTOR-Signaling and Aerobic Glycolysis During T-Cell Activation[J].Stem Cells,2016,34(2):516521.

[24] TANAKA M,TSUNO NH,FUJII T,et al.Human umbilical vein endothelial cell vaccine therapy in patients with recurrent glioblastoma[J].Cancer Science,2013,104(2):200-205.

[25] TANAKA M,YAMAGUCHI M,SHIOTA M,et al.Establishment of neutralizing rat monoclonal antibodies for fibroblast growth factor-2[J].Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy,2014,33(4):261-269.

[26] TANAKA M,MIYAJIMA M,HISHIOKA N,et al.Humic acid induces the endothelial nitric oxide synthase phosphorylation at Ser1177 and Thr495 Via Hsp90α and Hsp90β upregulation in human umbilical vein endothelial cells[J].Environmental Toxicology,2015,309(2):223-231.

[27] XU ML,XING Y,ZHOU L,et al.Improved efficacy of therapeutic vaccination with viable human umbilical vein endothelial cells against murine melanoma by introduction of OK432 as adjuvant[J].Tumor Biology,2013,34(3):1399-1408.

[28] XU ML,ZHOU L,YANG XP.Anti-tumor effects of OK432 optimized umbilical vein endothelial cell vaccine in murine breast cancer[J].Chinese Pharmacological Bulletin,2014,30(10):1430-1436.

[29] XU ML,ZHOU L,ZHAN P,et al.Enhanced antitumor efficacy by combination treatment with a human umbilical vein endothelial cell vaccine and a tumor cell lysate based vaccine[J].Tumor Biology,2013,34(5):3173-3182.

[30] XU ML,ZHOU L,ZHANG YL.A Fixed Human Umbilical Vein Endothelial Cell Vaccine With 2 Tandem Repeats of Microbial HSP70 Peptide Epitope 407-426 As Adjuvant for Therapy of Hepatoma in Mice[J].Journal of Immunotherapy,2015,38(7):276-284.

[31] PONT I,CALATAYUD-PASCUAL A,LPEZ-CASTELLANO A,et al.Anti-angiogenic drug loaded liposomes:Nanotherapy for early atherosclerotic lesions in mice [J].PloS One,2018,13(1):e0190540.

[32] MAJ E,FILIP-PSURSKA B,MILCZAREK M,et al.Vitamin D derivatives potentiate the anticancer and anti-angiogenic activity of tyrosine kinase inhibitors in combination with cytostatic drugs in an A549 non-small cell lung cancer model[J].International Journal of Oncology,2018,52(2):337-366.

[33] MU X,FANG C,ZHOU J,et al.Fusion with human lung cancer cells elongates the life span of human umbilical endothelial cells and enhances the anti-tumor immunity[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2016,142(1):111-123.

[34] RENNER DN,MALO CS,JIN F,et al.Improved Treatment Efficacy of Antiangiogenic Therapy when Combined with Picornavirus Vaccination in the GL261 Glioma Model [J].Neurotherapeutics:the Journal of the American Society for Experimental Neuro Therapeutics,2016,13(1):226-236.

[35] PFANKUCHE VM,SPITZBARTH I,LAPP S,et al.Reduced angiogenic gene expression in morbillivirus-triggered oncolysis in a translational model for histiocytic sarcoma[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine,2017,21 (4):816-830.

[36] FUJIWARA Y,OKADA K,OMORI T,et al.Multiple therapeutic peptide vaccines for patients with advanced gastric cancer[J].International Journal of Oncology,2017,50 (5):1655-1662.

[37] BORHANI K,BAMDAD T.Low Dose of Lenalidomide Enhances NK Cell Activity:Possible Implication as an Adjuvant [J].Iranian Journal of Immunology:IJI,2017,14 (2):151-158.

[38] LI L,YANG S,SONG L,et al.An Endogenous Vaccine Based on Fluorophores and Multivalent Immunoadjuvants Regulates Tumor Micro-Environment for Synergistic Photothermal and Immunotherapy[J].Theranostics,2018,8 (3):860-873.

[39] GORDY JT,LUO K,FRANCICA B,et al.Anti-IL-10-mediated Enhancement of Antitumor Efficacy of a Dendritic Cell-targeting MIP3α-gp100 Vaccine in the B16F10 Mouse Melanoma Model Is Dependent on Type I Interferons[J].Journal of Immunotherapy,2018，17(2)：237-239.

[40] INDRACCOLO S,WALENTA S.Uncovering Metabolic Effects of Anti-angiogenic Therapy in Tumors by Induced Metabolic Bioluminescence Imaging[J].Methods in Molecular Biology,2016,1464:175-184.