于智凱 郭 強 羅天娥△ 趙晉芳 段 燕

【提 要】 目的 探討聯(lián)合脆弱模型在含有終止事件的臨床復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用及R軟件的實現(xiàn)。方法 收集肺癌患者復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)(多次住院),構(gòu)建聯(lián)合脆弱模型,擬采用最大懲罰似然估計(MPnLE)進(jìn)行模型的參數(shù)估計,并評估肺癌患者個體內(nèi)多次復(fù)發(fā)間的相關(guān)性以及復(fù)發(fā)事件與終止事件(死亡)間的相關(guān)性。結(jié)果 聯(lián)合脆弱模型分別評估了協(xié)變量對疾病復(fù)發(fā)進(jìn)程與死亡進(jìn)程的效應(yīng),同時也考慮了多次復(fù)發(fā)與死亡的相關(guān)性,結(jié)果解釋合理,軟件實現(xiàn)方便。結(jié)論 聯(lián)合脆弱模型可以充分挖掘含終止事件的肺癌患者復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)所蘊含的信息,也可用于其他腫瘤患者預(yù)后因素的分析,為臨床診斷和治療提供統(tǒng)計學(xué)支持。

含終止事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)在臨床隨訪研究中非常多見,如肺癌患者一段時期內(nèi)會經(jīng)歷多次復(fù)發(fā),最后因肺癌而死亡。數(shù)據(jù)特點是:(1)復(fù)發(fā)事件的發(fā)生是有時間順序的(同一個體在一段時間內(nèi)可能會經(jīng)歷多次復(fù)發(fā),有先后順序,有縱向數(shù)據(jù)特點);(2)不同患者復(fù)發(fā)次數(shù)是不同的,即個體間存在異質(zhì)性;(3)事件間存在相關(guān)性:同一患者多次復(fù)發(fā)事件間及復(fù)發(fā)事件與終止事件間存在相關(guān);(4)存在刪失數(shù)據(jù):在隨訪結(jié)束后感興趣的事件尚未發(fā)生或失訪等原因引起的是無信息刪失,因肺癌而死亡導(dǎo)致的刪失是有信息刪失[1-2]。針對此數(shù)據(jù)傳統(tǒng)的分析方法是對首次復(fù)發(fā)和死亡分別構(gòu)建Cox比例風(fēng)險模型,或者是對多次復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)構(gòu)建共享脆弱模型,對死亡構(gòu)建Cox比例風(fēng)險模型;這些方法都忽略了事件間的相關(guān)性,分析結(jié)果是有偏估計[3-4]

本文提出用聯(lián)合脆弱模型(joint frailty model)來分析含有終止事件的復(fù)發(fā)數(shù)據(jù),在該模型里多次復(fù)發(fā)和死亡都是感興趣的結(jié)局事件,將反映疾病進(jìn)展的多次復(fù)發(fā)稱為復(fù)發(fā)事件(recurrent event),將因肺癌而死亡稱為終止事件(terminal event)[3]。對多次復(fù)發(fā)事件和終止事件聯(lián)合構(gòu)建脆弱模型,即建立復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡風(fēng)險函數(shù),并用一個脆弱項來反映復(fù)發(fā)風(fēng)險與死亡風(fēng)險的相關(guān)性,該模型既考慮了同一個體多次復(fù)發(fā)的相關(guān)性,又考慮了患者多次復(fù)發(fā)和死亡的相關(guān)性,來探討多次復(fù)發(fā)和死亡的影響因素;并與共享脆弱模型和Cox比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果進(jìn)行對比。

原理與方法

1.聯(lián)合脆弱模型

聯(lián)合脆弱模型(joint failty mdel)[5]是Rondeau(2007年)提出的用來分析含終止事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù),通過復(fù)發(fā)事件和終止事件的聯(lián)合進(jìn)程來研究其影響因素。復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險的聯(lián)合脆弱模型可以表示為[6]:

(1)

(2)

式中,θ為脆弱項的方差,若θ有統(tǒng)計學(xué)意義,說明復(fù)發(fā)事件間或者復(fù)發(fā)事件與死亡間存在相關(guān)性。將公式(2)與模型(1)結(jié)合起來:在脆弱項方差θ有統(tǒng)計學(xué)意義的基礎(chǔ)上,若α=0,即經(jīng)假設(shè)檢驗α無統(tǒng)計學(xué)意義,表示死亡風(fēng)險λi(t)與復(fù)發(fā)風(fēng)險ri(t)相互獨立,λi(t)與ri(t)無相關(guān)性,聯(lián)合脆弱模型退化為共享脆弱模型和Cox比例風(fēng)險回歸模型,此時v的方差解釋了復(fù)發(fā)事件間存在相關(guān)性。若α≠0,即經(jīng)假設(shè)檢驗α有統(tǒng)計學(xué)意義,表示死亡風(fēng)險λi(t)與復(fù)發(fā)風(fēng)險ri(t)存在相關(guān)性,當(dāng)α=1時,表示脆弱項對復(fù)發(fā)事件和死亡的效應(yīng)相等,當(dāng)α>1,表示死亡風(fēng)險λi(t)與復(fù)發(fā)風(fēng)險ri(t)存在正相關(guān)[11]。

2.參數(shù)估計

在給定vi,生存時間的條件分布為各時段生存時間分布的乘積,即:

將脆弱項的概率密度函數(shù)f(v)帶入,可推出邊際分布似然函數(shù)為

由此可推出聯(lián)合脆弱模型的對數(shù)似然函數(shù)表達(dá)式為[13]:

(3)

(4)

實例分析

本研究探討肺癌患者術(shù)后多次復(fù)發(fā)和死亡的相關(guān)因素,收集某醫(yī)院自2011年4月1日至2014年6月12日確診的肺癌住院患者156例,記錄每一位患者的性別、年齡、既往史、家族史、是否吸煙等一般資料,病理分型、分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等臨床指標(biāo),同時記錄每一位患者的確診時間為隨訪進(jìn)入時間,并記錄患者復(fù)發(fā)的時間及死亡時間,以2017年3月1日結(jié)束隨訪。數(shù)據(jù)見表1,變量賦值見表2。

表1 156例肺癌患者復(fù)發(fā)影響因素的部分?jǐn)?shù)據(jù)

表2 變量賦值表

*以低水平為參照組

1.肺癌患者多次復(fù)發(fā)和死亡的統(tǒng)計描述

156例肺癌患者中有115例患者經(jīng)歷了復(fù)發(fā),占73.72%,復(fù)發(fā)次數(shù)最小值為0,最大值為10;140例患者經(jīng)歷了終止事件死亡,占89.74%;115例復(fù)發(fā)患者中有99例患者死亡,占86.09%。按協(xié)變量分組來描述肺癌患者多次復(fù)發(fā)及死亡的頻數(shù)分布,結(jié)果見表3。

2.聯(lián)合脆弱模型與簡化模型的比較

針對肺癌患者術(shù)后多次復(fù)發(fā)并有死亡發(fā)生的數(shù)據(jù),考慮復(fù)發(fā)與死亡的相關(guān)性,構(gòu)建聯(lián)合脆弱模型;不考慮復(fù)發(fā)與死亡的相關(guān)性,對多次復(fù)發(fā)事件構(gòu)建共享脆弱模型,對死亡構(gòu)建Cox比例風(fēng)險模型;探討肺癌患者復(fù)發(fā)和死亡的影響因素,并將聯(lián)合脆弱模型與簡化模型(共享脆弱模型和 Cox 比例風(fēng)險模型)結(jié)果進(jìn)行比較,見表4。數(shù)據(jù)分析使用R3.4.1軟件實現(xiàn),需要加載的程序包:survival,frailtypack。

表3 按協(xié)變量分組描述肺癌患者多次復(fù)發(fā)和死亡的頻數(shù)分布

表4 聯(lián)合脆弱模型與簡化模型部分結(jié)果比較

*:表示在檢驗水準(zhǔn)是0.05時有統(tǒng)計學(xué)意義。對于復(fù)發(fā)事件，簡化模型為共享脆弱模型；對于死亡事件，簡化模型為Cox比例風(fēng)險模型。

由表4模型結(jié)果比較可見:共享脆弱模型與聯(lián)合脆弱模型多次復(fù)發(fā)事件影響因素分析部分相比,大多數(shù)協(xié)變量的效應(yīng)被低估;同時聯(lián)合脆弱模型θ=1.09,共享脆弱模型θ=0.53,可見脆弱項的方差也被低估。同樣Cox比例風(fēng)險模型與聯(lián)合脆弱模型死亡影響因素分析部分相比,大多數(shù)協(xié)變量的效應(yīng)被低估。本研究結(jié)果與Rondeau(2007)[5]的模擬數(shù)據(jù)結(jié)果及濾泡型淋巴瘤的預(yù)后分析結(jié)果一致,即協(xié)變量的效應(yīng)被低估。

可見如果忽略多次復(fù)發(fā)和死亡的相關(guān)性,分別采用共享脆弱模型和Cox比例風(fēng)險模型研究多次復(fù)發(fā)及死亡的影響因素,會使參數(shù)估計結(jié)果不準(zhǔn)確,也會低估脆弱項的方差θ,因此從理論研究和實例分析均可見聯(lián)合脆弱模型分析結(jié)果較為合理。

目前針對不同聯(lián)合脆弱模型擬合優(yōu)度的評價,多采用似然交叉驗證的近似值(LCVa)作為標(biāo)準(zhǔn),絕對值越小,模型擬合效果越好[14-15];從計算公式Cox比例風(fēng)險模型僅用于結(jié)局事件發(fā)生一次的情況,無法分析多次復(fù)發(fā)事件的相關(guān)性及影響因素。

綜上所述,針對含有終止事件的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù)的分析方法,本文介紹的聯(lián)合脆弱模型優(yōu)于兩類簡化模型。

3.聯(lián)合脆弱模型的分析結(jié)果

表5 聯(lián)合脆弱模型的參數(shù)估計結(jié)果

*:表示在檢驗水準(zhǔn)是0.05時有統(tǒng)計學(xué)意義。

以肺癌患者多次復(fù)發(fā)和死亡作為感興趣事件建立聯(lián)合脆弱模型,結(jié)果見表5。在考慮復(fù)發(fā)和死亡的相關(guān)性的前提下,肺癌患者多次復(fù)發(fā)影響因素為:在控制其他因素不變的情況下,性別對多次復(fù)發(fā)的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.064,P=0.039),女性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是男性患者的2.01倍,RR95%CI為(1.04,3.91);分化程度對多次復(fù)發(fā)的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.979,P=0.048),分化程度低的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是分化程度中的患者的1.81倍,RR95%CI為(1.01,3.25);臨床分期III期對多次復(fù)發(fā)的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.192,P=0.001),III期患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是I～I(xiàn)I期患者的2.24倍,RR95%CI為(1.37,3.68);臨床分期IV期對多次復(fù)發(fā)的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.698,P<0.001),IV期患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是I～I(xiàn)I期患者的2.28倍,RR95%CI為(1.47,3.52);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對多次復(fù)發(fā)的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=4.212,P<0.001),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的2.60倍,RR95%CI為(1.67,4.06);既往史對多次復(fù)發(fā)的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.715,P=0.007),有既往史的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是無既往史的患者的1.63倍,RR95%CI為(1.15,2.33);家族史對多次復(fù)發(fā)的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=4.396,P<0.001),有家族史的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是無家族史的患者的2.33倍,RR95%CI為(1.60,3.40)。

肺癌患者死亡的影響因素為:在控制其他因素不變的情況下,分化程度對死亡的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.325,P=0.020),分化程度低的患者死亡風(fēng)險是分化程度中的患者的2.82倍,RR95%CI為(1.18,6.76);臨床分期III期對死亡的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.403,P<0.001),III期患者死亡風(fēng)險是I～I(xiàn)I期患者的4.28倍,RR95%CI為(1.85,9.88);臨床分期IV期對死亡的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=4.143,P<0.001),IV期患者死亡風(fēng)險是I～I(xiàn)I期患者的4.32倍,RR95%CI為(2.16,8.62);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對死亡的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.517,P<0.001),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者死亡風(fēng)險是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的3.81倍,RR95%CI為(1.81,8.04);家族史對死亡的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.961,P=0.002),有家族史的患者死亡風(fēng)險是無家族史的患者的2.42倍,RR95%CI為(1.35,4.34);既往史對死亡的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.420,P=0.016),有既往史的患者死亡風(fēng)險是無既往史患者的2.16倍,RR95%CI為(1.16,4.03)。

綜上所述,在控制其他因素不變的情況下,女性、分化程度低、臨床分期III～I(xiàn)V期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有既往史及有家族史是肺癌患者多次復(fù)發(fā)的危險因素;分化程度低、臨床分期III～I(xiàn)V期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有家族史及有既往史是肺癌患者死亡的危險因素。脆弱項的方差(θ=1.09,P<0.001)和系數(shù)α(α=1.53,P<0.001)均有統(tǒng)計學(xué)意義,說明肺癌患者多次復(fù)發(fā)事件間有相關(guān)性,復(fù)發(fā)事件與死亡間存在正相關(guān),進(jìn)一步說明對該數(shù)據(jù)擬合聯(lián)合脆弱模型是合適的。

討 論

在臨床隨訪研究中,常遇到含有終止事件(死亡)的復(fù)發(fā)事件數(shù)據(jù),這樣的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜,復(fù)發(fā)事件間存在相關(guān)性,復(fù)發(fā)與死亡存在相關(guān)性,復(fù)發(fā)時間也有刪失,需采用復(fù)雜的脆弱模型來分析。如果將終止事件死亡看作無信息刪失,對多次復(fù)發(fā)事件構(gòu)建共享脆弱模型,會因忽視死亡與復(fù)發(fā)間的相關(guān)性,導(dǎo)致協(xié)變量效應(yīng)的估計不準(zhǔn)確;本文采用聯(lián)合脆弱模型,在考慮復(fù)發(fā)和死亡相關(guān)性的基礎(chǔ)上,分別探討復(fù)發(fā)事件和死亡的影響因素,即通過脆弱項將復(fù)發(fā)事件和死亡的風(fēng)險函數(shù)進(jìn)行聯(lián)合建模。此模型充分挖掘了數(shù)據(jù)蘊含的信息,結(jié)果解釋更合理。

本文研究采用的聯(lián)合脆弱模型,采用最大懲罰對數(shù)似然法(MPnLE)進(jìn)行參數(shù)估計,利用脆弱項的方差和系數(shù)α來解釋患者多次復(fù)發(fā)事件間的相關(guān)性及復(fù)發(fā)和死亡的相關(guān)性是否存在。本文結(jié)合肺癌患者隨訪實例進(jìn)行分析,用156例含終止事件(死亡)的肺癌患者復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)構(gòu)建聯(lián)合脆弱模型,結(jié)果顯示影響肺癌患者多次復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險因素不全相同;復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡風(fēng)險存在正相關(guān),即多次復(fù)發(fā)會增加肺癌患者的死亡風(fēng)險。

研究不足:(1)本文探討的聯(lián)合脆弱模型來研究多次復(fù)發(fā)和死亡的相關(guān)性,尚不能估計相關(guān)強度,有待拓展此模型。(2)本次收集肺癌患者的臨床指標(biāo)都是在確診后的首次記錄,有待將多次入院的臨床指標(biāo)以縱向數(shù)據(jù)的形式記錄下來,即在模型中加入分析重復(fù)測量數(shù)據(jù)的混合效應(yīng)模型來擴展聯(lián)合脆弱模型。