江蘇省計劃生育科學技術(shù)研究所(210036)

施雯慧 許豪勤△ 巴 磊

【提 要】 目的 通過蒙特卡羅模擬比較基于錯誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)控制的信號檢測方法與傳統(tǒng)方法的檢測效能,驗證基于錯誤發(fā)現(xiàn)率控制的方法是否能解決傳統(tǒng)方法假陽性信號比例高的問題。方法 基于不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)的特點,建立自發(fā)呈報系統(tǒng)模型,合理設置參數(shù),產(chǎn)生模擬數(shù)據(jù),使用R軟件進行數(shù)據(jù)分析,進行傳統(tǒng)方法和基于錯誤發(fā)現(xiàn)率控制的方法的比較,并考察判定閾值對信號檢測結(jié)果的影響。結(jié)果 傳統(tǒng)頻數(shù)法(PRR和ROR法)的靈敏度高于貝葉斯法(BCPNN和GPS法),特異度稍低;基于FDR控制的方法較傳統(tǒng)方法靈敏度提高,特異度降低,且FDR控制對貝葉斯法的影響較頻數(shù)法更大。結(jié)論 若檢測要求較高的靈敏度和較大的ROC曲線下面積,可優(yōu)先選擇基于FDR控制的GPS法,若要求較高的陽性預測值,則傳統(tǒng)BCPNN法為首選。

藥品不良反應/醫(yī)療器械不良事件自發(fā)呈報系統(tǒng)目前是國際上藥品/醫(yī)療器械上市后監(jiān)測的最主要手段[1-2],自20世紀60年代以來,隨著監(jiān)測體系和相關法規(guī)的不斷完善,各國的自發(fā)呈報系統(tǒng)收集到的不良反應報告數(shù)大幅增長,以我國為例,截至2016年國家藥品不良反應監(jiān)測中心已累計收到藥品不良反應/事件報告近1075萬份[3]、可疑醫(yī)療器械不良事件報告近168萬份[4]。如何從海量報告數(shù)據(jù)中及時、準確地發(fā)現(xiàn)不良反應信號,是當前藥物警戒研究領域的熱點問題。目前常用的信號檢測方法主要是基于不相稱測定原理,可分為：(1)頻數(shù)法,如比例報告比值比法(proportional reporting ratio,PRR)、報告比值比法(reporting odds ratio,ROR);(2)貝葉斯法,如貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)、經(jīng)驗貝葉斯伽馬泊松縮減(empirical Bayes gamma Poisson shrinker,GPS)。這些方法應用已經(jīng)較為成熟,但存在多重假設檢驗問題[5]。信號檢測過程一般是根據(jù)目標藥品/醫(yī)療器械和目標不良反應/事件,計算各方法下的不相稱測定指標(如PRR、ROR、IC等),再依據(jù)判定規(guī)則判斷該目標組合是否為可疑信號。假設數(shù)據(jù)庫中有i種藥品/醫(yī)療器械和j種不良反應/事件,則相應的檢驗進行了i×j次,如將每次比較的錯誤率控制在0.05的水準,則會增大總Ⅰ型錯誤率,產(chǎn)生較多的假陽性信號。

傳統(tǒng)的多重比較方法(如Bonferroni法、sidak法等)控制的是總Ⅰ型錯誤率[6],如將其定為0.05,那么每次檢驗的水準就極低,則會導致只能發(fā)現(xiàn)少數(shù)強關聯(lián)組合,檢驗效能降低。FDR(false discovery rate)稱為錯誤發(fā)現(xiàn)率或陽性結(jié)果錯誤率,表示陽性檢驗結(jié)果中判斷錯誤的比例,由Benjaminni和Hochberg首先提出[7]。相比傳統(tǒng)假設檢驗的檢驗水準取值固定,FDR能靈活取值,作為假設檢驗錯誤率的控制指標;此外,相比總Ⅰ型錯誤率主要用于控制I類錯誤,FDR的意義更為明確,可用于評價篩選出來的差異變量,因而常用于高微陣列數(shù)據(jù)分析的多重比較[8]。

FDR在藥品不良反應信號檢測領域的應用始于法國的Ahmed[9-11],但在醫(yī)療器械不良事件信號檢測方面的效果尚未可知?？紤]到信號檢測方法沒有金標準,本文采用蒙特卡羅模擬的方法來比較四種常用信號檢測方法(PRR、ROR、BCPNN、GPS)及基于FDR控制后的四種方法在宮內(nèi)節(jié)育器不良事件數(shù)據(jù)中的檢驗效能。

模型構(gòu)建

Emmanuel Roux等的研究表明[12],自發(fā)報告系統(tǒng)的藥物暴露頻數(shù)服從Poisson分布,報告數(shù)nij在一定時間Δt內(nèi)服從δij的Poisson分布:

nij～Poi(δij)=Poi(RRijIjEiPij)

其中RRij為藥物i與不良事件j組合的相對危險度,Ij為不良事件j的背景發(fā)生率,Ei為藥物i的使用人數(shù),Pij為藥物i與不良事件j組合的報告概率。

國內(nèi)已有的幾項藥品不良反應模擬數(shù)據(jù)研究中均沿用了上述模型,假定報告影響因素包括用藥人數(shù)、藥品上市時間、不良事件背景發(fā)生率、不良事件嚴重程度、報告概率[13-14]。而國家計劃生育藥具不良反應監(jiān)測中心既往幾年的監(jiān)測工作情況表明,宮內(nèi)節(jié)育器不良事件報告并不完全符合上述特點。首先,嚴重的不良事件報告概率未必高于一般不良事件,因為大部分監(jiān)測點設立于縣、鄉(xiāng)兩級的婦幼保健計劃生育服務機構(gòu),能收集到的嚴重傷害事件不多(由于醫(yī)療水平的限制,大多數(shù)嚴重傷害事件會被轉(zhuǎn)診至三級醫(yī)療機構(gòu));其次,由于宮內(nèi)節(jié)育器產(chǎn)品的特殊性(使用時間長,研發(fā)周期長,在市場上流通種類遠低于藥品),產(chǎn)品上市時間與報告概率的關系也不是很大;因此,參考相關文獻和專家意見,假定宮內(nèi)節(jié)育器不良事件自發(fā)呈報系統(tǒng)的報告數(shù)服從Poisson分布,影響因素包括使用人數(shù)、不良事件背景發(fā)生率和報告概率。

參數(shù)設置

本次模擬假定有40種宮內(nèi)節(jié)育器和30種不良事件,共計有1200種節(jié)育器與不良事件組合,假定每種宮內(nèi)節(jié)育器有4種與其有關聯(lián)的不良事件(相對危險度RR從低到高設置4檔,分別為2、3、5和10),則共計有40×4=160個組合為真實信號,剩余組合為虛假信號,相對危險度RR為1。

40種宮內(nèi)節(jié)育器中,按使用人數(shù)分為三類:5種為常用,使用人數(shù)估計為500萬;15種為一般,使用人數(shù)估計為80萬;20種為較少使用,使用人數(shù)估計為10萬。30種不良事件中,按背景發(fā)生率分為三類,其中10種為1/100,10種為1/1000,10種為1/20000;報告概率設定為4個水平,分別為0.005、0.025、0.05和0.1。

步 驟

1.生成模擬數(shù)據(jù)庫

使用SAS9.3軟件隨機分配各節(jié)育器對應的4種有關聯(lián)的不良事件,按照構(gòu)建的模型和參數(shù)設置節(jié)育器與不良事件組合發(fā)生的頻數(shù)。模擬產(chǎn)生100個對應數(shù)據(jù)集,信號檢測結(jié)果取100個數(shù)據(jù)集結(jié)果的均值。

2.數(shù)據(jù)提取及信號檢測

提取信號檢測計算時所需要的四格表數(shù)據(jù),使用R軟件及PhViD包進行信號檢測。PhViD包由Ismail Ahmed開發(fā),使用其內(nèi)置的主要函數(shù)PRR()、ROR()、BCPNN()、GPS(),可根據(jù)給定數(shù)據(jù)以PRR、ROR、BCPNN、GPS四種方法快速計算出信號。這些函數(shù)中比較重要的參數(shù)包括MIN.n11、DECISION、DECISION.THRES等,其中MIN.n11指定目標藥物與目標不良事件組合的最小頻數(shù),DECISION指定生成信號的判定規(guī)則(基于傳統(tǒng)規(guī)則還是基于FDR控制),DECISION.THRES指定相應規(guī)則的閾值。本軟件包中使用的FDR估計方法是基于LBE的估計方法[15]。

根據(jù)PhViD包的使用說明,基于傳統(tǒng)判定規(guī)則生成信號時,對應的函數(shù)參數(shù)設置如下:

(1)PRR(DATABASE,RR0 = 1,DECISION = 3,DECISION.THRES = 0,RANKSTAT = 2)

(2)ROR(DATABASE,RR0 = 1,DECISION = 3,DECISION.THRES = 0,RANKSTAT = 2)

(3)BCPNN(DATABASE,RR0 = 1,DECISION = 3,DECISION.THRES = 0,RANKSTAT = 2,MC = TRUE,NB.MC = 10000)

(4)GPS(DATABASE,RR0 = 1,DECISION = 3,DECISION.THRES =1,RANKSTAT = 2,TRONC = FALSE,TRONC.THRES = 1,PRIOR.INIT = c(alpha1 = 0.2,beta1 = 0.06,alpha2 = 1.4,beta2 = 1.8,w = 0.1),PRIOR.PARAM = NULL)

基于FDR控制生成信號時,對應的函數(shù)參數(shù)設置如下:

(1)PRR(DATABASE,RR0 = 1,DECISION.THRES=0.05)

(2)ROR(DATABASE,RR0 = 1,DECISION.THRES=0.05)

(3)BCPNN(DATABASE,RR0 = 1,DECISION.THRES=0.05)

(4)GPS(DATABASE,RR0 = 1,DECISION.THRES=0.05)

3.結(jié)果比較

將各種方法的檢測結(jié)果與模擬設置的真實信號(RR不為1的組合)進行比較,計算靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數(shù)等指標,并比較不同判定閾值A、不同RR對各方法檢測結(jié)果的影響。

結(jié) 果

1.模擬數(shù)據(jù)描述

100個模擬數(shù)據(jù)集共有30792825條記錄,宮內(nèi)節(jié)育器與不良事件組合96312個,平均每個數(shù)據(jù)集有30余萬條記錄,涉及900余個組合。模擬數(shù)據(jù)中RR的分布如表1所示,各組合記錄數(shù)的分布如表2所示。

表1 模擬數(shù)據(jù)庫中宮內(nèi)節(jié)育器與不良事件組合RR的分布

表2 模擬數(shù)據(jù)庫中宮內(nèi)節(jié)育器-不良事件組合記錄數(shù)的分布

2.RR對各方法靈敏度的影響

考慮到在模擬數(shù)據(jù)庫參數(shù)設置中,將RR分為四級,可針對不同RR分析各檢測方法的靈敏度,結(jié)果如表3所示。隨RR增大,各方法的靈敏度均明顯增加。在同一RR下,PRR和ROR法的靈敏度非常接近,而BCPNN和GPS法的靈敏度稍低;基于FDR控制的四種方法相較傳統(tǒng)方法靈敏度均有所提高,但BCPNN和GPS法的提高幅度大于PRR和ROR法。

表3 各檢測方法在不同RR下的靈敏度

3.判定閾值A對各方法檢測能力的影響

模擬數(shù)據(jù)庫中宮內(nèi)節(jié)育器與不良事件組合記錄數(shù)的最小值1,最大值50671,四分位數(shù)分別為4、25、108,選取A分別為1、2、3、4、10、25時,比較各方法的檢測能力。

對模擬數(shù)據(jù)庫中的100個模擬數(shù)據(jù)集分別計算,求得不同A值下各方法檢測出信號數(shù)的均值?？傮w上,各方法生成的信號數(shù)隨A值增加而減少(BCPNN、GPS法中A≤3時例外);基于FDR控制的4種方法比各自對應的傳統(tǒng)方法生成的信號數(shù)均有所增加,且BCPNN、GPS法增加的幅度更大;相同A值下,PRR、ROR法生成的信號數(shù)近似,基于FDR控制的PRR、ROR法生成信號數(shù)也近似,但基于FDR控制的BCPNN和GPS法之間信號數(shù)的差距較傳統(tǒng)BCPNN和GPS法間的差距縮小。

進一步比較判定閾值A對各方法檢測能力的影響,結(jié)果表明,隨A增大,各方法的靈敏度降低、特異度升高、曲線下面積減少;相同A值下,傳統(tǒng)頻數(shù)法的靈敏度高于傳統(tǒng)貝葉斯法,基于FDR控制的頻數(shù)法靈敏度低于FDR控制的貝葉斯法;四種傳統(tǒng)方法經(jīng)FDR控制后,靈敏度均升高,特異度均降低,且FDR控制對貝葉斯方法的影響較頻數(shù)法更大,見表4。

討 論

從模擬結(jié)果可以看出,頻數(shù)法(PRR和ROR法)之間的一致性較高,其靈敏度高于貝葉斯法(BCPNN和GPS法),特異度較之稍低,這與既往研究結(jié)論類似。而基于FDR控制的四種方法,檢測出的信號數(shù)較傳統(tǒng)方法增加,靈敏度提高,特異度降低,且基于FDR控制的貝葉斯法靈敏度高于基于FDR控制的頻數(shù)法,說明FDR控制對貝葉斯法的影響較頻數(shù)法更大。這一點與采用FDR控制后檢測信號數(shù)應適當減少的預期不太一致。國內(nèi)郭曉晶在相關預實驗中也發(fā)現(xiàn)[16],將基于LBE的FDR估計方法與BCPNN法聯(lián)用,產(chǎn)生的信號數(shù)量多于單獨使用BCPNN法,具體原因有待進一步研究。

表4 各檢測方法在不同A值下的檢測能力

而在不同A值下比較各方法檢測的靈敏度、特異度、曲線下面積等,可發(fā)現(xiàn)A=1時靈敏度高,曲線下面積較大,這一結(jié)果與既往的藥品不良反應數(shù)據(jù)模擬研究并不相同。李嬋娟等[13]的研究表明,選擇A≥3的組合進行信號檢測,靈敏度要高于考慮任何A值的檢測結(jié)果,并由此得出兩份以下的報告對檢測意義不大的結(jié)論。分析原因,可能是節(jié)育器不良事件數(shù)據(jù)和藥品不良反應數(shù)據(jù)的特點不同造成的。藥品不良反應報告數(shù)據(jù)庫中,往往是報告例數(shù)小的組合占比較大,如我國2010-2011年藥品不良反應報告數(shù)據(jù)庫中報告數(shù)小于3例的組合占64.35%[14],廣東省2002-2007年的藥品不良反應報告數(shù)據(jù)庫中報告數(shù)小于3例的組合占76.24%[17],而2011-2015年宮內(nèi)節(jié)育器不良事件數(shù)據(jù)中報告數(shù)小于3例的組合僅占25.03%。

綜上所述,信號檢測方法應用于宮內(nèi)節(jié)育器不良事件數(shù)據(jù)中時,沒有必要限定于A≥3的組合。若檢測目的是要求較高的靈敏度和ROC曲線下面積,可優(yōu)先選擇基于FDR控制的GPS法,若重點關注檢測出的信號的可靠性,即要求較高的陽性預測值,則傳統(tǒng)BCPNN法為首選。

模擬研究存在其自身局限性,真實世界中不良反應/事件報告的影響因素眾多,不良事件背景發(fā)生率、報告概率等都未可知,很難找到完全理想的模型來構(gòu)建。本次模擬的數(shù)據(jù)與真實的宮內(nèi)節(jié)育器不良事件報告數(shù)據(jù)相比,節(jié)育器與不良事件的組合數(shù)稍多,各組合涉及報告數(shù)的分布較為接近,結(jié)果可供相關研究人員參考。后續(xù)可更詳盡地考慮其他影響因素,設置合理的模型和參數(shù),開展更為充分的研究。